Mizuno, Kenji

Okayama University Scientific Achievement Repository

?????????????????????????????????博甲第 3554 号  平成20年3月25日  医歯学総合研究科病態制御科学専攻  （学位規則第4条第1項該当）  学位論文題 目  β2－Adrenergic receptor stimulationinhibits  LPS－inducedIL－18 andIL－12 productionin  monocytes  （単球のβ2アドレナリン受容体刺激によるLPS誘導性  IL－18及びIL－12産生抑制効果）   論文審査委員  教授 松川 昭博 教授 中山 香一 准教授 四方 賢一  学 位 論 文 内 容 の 要 旨   ヒト末梢血単核球beripheralbl∝dmononuclearcells：PBMCs）から採取した単球にグラム  陰性菌焼成分である軸叩0レsa血姐e任茸S）を添加し血血の敗血症モデルを作成し、本実  験系にアドレナリン受容体hd代nergicreceptor：AR）アゴニストであるエビネフリン、ノルエ  ビネフリン、イソプロテレノールを添加し、Ⅰ∬Sによるインターロイキン（inbdeukn：m）・18  とm・12の産生に及ぼす影響を検討した。ARアゴニストはⅠ∬Sによるm・1鋸m・12の産生を濃  度依存性に抑制し、本抑制効果は選択的β餌Rアンタゴニストであるプトキサミンにより消去さ  れた。一方、選択的β2ARアゴニストであるサルブタモールやテルブタリンは、ARアゴニスト  と同様にLPSによるIL・18瓜t12産生を抑制した。従って、ARアゴニストによるm－18皿・12  の産生抑制はβ2ARを介することが示唆される。また、Ⅰ∬S誘導性m・12産生は抗m・18抗体に  より抑制されたが、ⅠガS誘導性m・18の産生は抗m・12抗体により抑制されなかった。このこと  はⅠ∬Sがm・12産生の上流にm・18産生が位置することを示唆する。敗血慮の病態においてiま血  中m・18／IL・12値が高く、過剰に細胞性免疫能が活性化されていると報告されている。従って、  ARアゴニストは敗血症治療において有用であり、一つの戦略となり得ると考えられる。  論 文 審 査 結 果 の 要 旨  本研究は、LPS刺激時のサイトカイン産生におけるアドレナリンアゴニストの役割  について研究したものである。ヒト末梢血単球をLPSで刺激した場合のILq18・IL－12  産生は、アドレナリン受容体（adrenergicreceptor：AR）アゴニスト（ェピネフリ  ン、ノルエビネフリン、イソプロテレノール）で濃度依存性に抑制されること、この  抑制効果は選択的β2ARアンタゴニスト（ブトキサミン）で消去されることを見出し  た。一方、選択的β2ARアゴニスト（サルブタモールやテルブタリン）は、Lpsによ  るⅠレ18・IL－12産生を抑制した。これにより、ARアゴニストによるⅠレ18／Ⅰレ12の  産生抑制はβ2ARを介することを明らかにした。また、LPS誘導時のIL－12産生の少  なくとも一部はIL－18依存性であることを示した。敗血症の病態においては血中  IL－18／Ⅰレ12値が高く、病態形成に働くことが示唆されている。以上から、ARアゴニ  ストは敗血症治療において治療戦略の一つとなる可能性を示した。   よって、本研究者は博士（医学）の学位を得る資格があると認める。   

単球のβ2アドレナリン受容体刺激によるLPS誘導性IL-18及びIL-12産生抑制効果

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