A mitokondriális ATP-szenzitív káliumcsatorna aktiválásával létrehozott neuroprotekció mechanizmusa – egy új neuroprotektív stratégia vizsgálata = The mechanism of neuroprotection afforded by activation of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels in the newborn – a novel neuroprotective experimental approach.

Abstract

Az újszülöttkori agyi hipoxiát/iszkémiát követő idegrendszeri károsodások kialakulásában direkt neuronális mechanizmusok, valamint az ún. neurovaszkuláris egység diszfunkciója is fontos szerepet játszanak. Vizsgálatainkban a mitokondriumok belső membránjában található ATP-szenzitív káliumioncsatornák (mitoKATP) direkt farmakológiai aktivátorai által közvetített ún. farmakológiai prekondicionálást vizsgáltuk, ill. azt, hogy más farmakológiai támadáspontú vegyületek hasonló prekondicionáló hatása kapcsolatba hozható-e a mitoKATP vel. Ezeknek a vizsgálatoknak legfontosabb eredménye az, hogy míg a szelektív mitoKATP nyitók nem okoznak feltétlenül mitokondriális eredetű reaktív oxigénmetabolit (ROS) termelést, más hatékony farmakonok gyakran nem specifikus mitokondriális támadáspontokon, a mitokondriális ROS termeltetésén keresztül hozzák létre a prekondicionált fenotipust. In vivo vizsgálatainkban a neurovaszkuláris egység diszfunkcióját hipoxia/iszkémia érzékeny cerebrovaszkuláris érreakciók segítségével határoztuk meg. Kísérleti eredményeink egyrészt új információkkal gazdagították az érfunkciók károsodásának patomechanizmusát, másrészt sikerült új támadáspontokat azonosítani, melyek klinikai transzlációs kutatások alapját képezhetik, melyek az újszülöttkori hipoxiás/iszkémiás enkefalopátia kezelésében segíthetnek. | Following neonatal cerebral hipoxic/ischemic stress direct neuronal injury and the dysfunction of the so-called neurovascular unit both contribute to the developing encephalopathy. The pharmacological preconditioning induced by the activators of the mitochondrial ATP-sensitive potassium channels (mitoKATP) was investigated and whether other drugs with different primary actions would also trigger preconditioning through the involvement of mitoKATP. The most important message emanating from these studies was that though selective mitoKATP openers do not elevate mitochondrial reactive oxygen species (ROS) production, other effectively preconditioning drugs often create the preconditioned phenotype through non-specific actions on mitochondria mediated by ROS. lin the inner In our in vivo studies, neurovascular dysfunction was assessed with hypoxia/ischemia sensitive cerebrovascular responses. Our results provided new insights into the mechanism of altered cerebrovascular reactivity after hypoxic/ischemic stress, and they also identified new targets which after further translational studies may yield new therapies to treat hypoxic/ischemic encephalopathy in the newborn