The renin-angiotensin system (RAS) plays an important role in the initiation
and progression of cardiovascular diseases. The detrimental actions of the AT1
receptor (AT1R) including cardiac and vascular hypertrophy, inflammation and
apoptosis have been well established and described. Recently, several
publications have suggested novel, protective actions of the RAS not only in
the cardiovascular- but also in the nervous system. The so-called protective
arm of the RAS includes AT2- and Mas receptors and is characterized by effects
different from and often opposing those of the AT1R. In the current work, the
neuro-protective and neuro-regenerative potential of AT2R stimulation was
studied in detail. In an animal model of stroke, indirect stimulation of AT2R
reduced stroke volume and promoted neuronal survival accompanied by improved
sensomotoric functions. In animals subjected to spinal cord injury, AT2R
stimulation ameliorated locomotor performance in a time-dependent manner
suggesting involvement of neuro-regenerative processes. An extensive analysis
of the tissue samples revealed elevated numbers of regenerating axons
cranially and caudally from the lesion area in animals treated with an AT2R
agonist. The underlying mechanisms were elucidated using gene expression
analysis and morphological assays. The results showed for the first time that
the neuro-protective and neuro-regenerative actions of AT2R are mediated
through a defined neurotrophic pathway.Entstehung und Progression kardiovaskulärer Erkrankungen werden maßgeblich
durch das Renin-Angiotensin-System (RAS) beeinflusst. Viele der pathologischen
Effekte des AT1-Rezeptors (AT1R), darunter Herz- und Gefäßhypertrophie,
Inflammation und Zelltod, sind mittlerweile weitgehend untersucht. In mehreren
kürzlich erschienenen Publikationen wurde jedoch beschrieben, dass dem RAS
auch eine protektive Seite zukommt und dies nicht nur auf kardiovaskulärer
Ebene, sondern auch im Nervensystem. Zum "protektiven Arm" des RAS zählen der
AT2- und der MAS-Rezeptor, welche unterschiedliche, dem AT1R teilweise
diametral entgegengesetzte Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit
wurden die neuroprotektiven und neuroregenerativen Effekte einer direkten
AT2R-Stimulation detailliert untersucht. Im Schlaganfall-Tiermodell konnte
gezeigt werden, dass die indirekte Stimulation des AT2R zu einer Reduktion des
Infarktareals führt und neuronalen Zelluntergang inhibiert, wobei sich dies
auch in einer verbesserten sensomotorischen Leistung der Versuchstiere
bemerkbar machte. Bei Versuchstieren mit Rückenmarksverletzung zeigte eine
direkte AT2R-Stimulation in zeitabhängiger Weise einen positiven Einfluss auf
deren Lokomotor-Funktion, was auf zu Grunde liegende neuroregenerative
Prozesse schließen ließ. In ausführlichen Analysen von Gewebeproben konnte
demonstriert werden, dass die mit einem AT2R-Agonisten behandelte Tiere in
cranial und caudal der Läsion gelegenen Regionen eine vermehrte Anzahl an
regenerierenden Axonen aufweisen. Zur Darstellung des zugrundeliegenden
Mechanismus kamen Expressionsanalysen und morphologische Assays zum Einsatz.
Die Ergebnisse zeigen zum ersten Mal, dass die neuroprotektiven und
neuroregenerativen Effekte des AT2R durch definierte neurotrophe Signalwege
vermittelt werden
