Coordinated movements require the caudate-putamen and the globus pallidus, two
nuclei belonging to the basal ganglia, to be intact and functioning properly.
Many neurons populating these regions derive from the medial ganglionic
eminence (MGE), a transient structure that expresses the transcription factor
Nkx2-1 during prenatal development. Nkx2-1 synthesis is essential for the
determination of the cell fate and the migration of cortical interneurons, as
well as several classes of neurons of the ventral forebrain. Interestingly,
heterozygous mutation of the NKX2-1 gene in humans has been described as
causing an unusual disorder, from the first year of life onwards, which is
mainly characterized by disturbances of motor abilities and delayed speech
development. These symptoms suggest that both prenatal and postnatal lack of
NKX2-1 could be responsible for the motor dysfunction observed in these
patients. So far, data obtained from rodents have been unable to explain
convincingly the symptoms of human NKX2-1-haploinsufficiency. Interestingly,
postnatal conditional mutation of the Nkx2-1 gene in mature neurons led to
hypothalamic dysfunctions such as delayed puberty and reduced reproductive
capacity, but no impairments regarding motor coordination or cognitive
functions were detected in these mutants. This study shows for the first time
which neurons are affected by NKX2-1 haploinsufficiency and it demonstrates
that the development of these cells is heavily impaired following prenatal
Nkx2-1 deletion in GAD67-expressing cells. As shown for cholinergic neurons,
permanent Nkx2-1 expression is essential for the integrity of the cholinergic
projection systems. In line with this, predominately prenatal, but also
postnatal inactivation of Nkx2-1 in these neurons is accompanied by
impairments of the spatial memory and learning. The disturbed motor abilities
as observed for NKX2-1-haploinsufficient patients could be explained by the
deficits of the intra-striatal neuronal loops and GABAergic projection neurons
of the lateral globus pallidus. This assumption is further supported by the
observation that the same cell types express NKX2-1 in the adult human basal
ganglia. It remains to be elucidated why no memory and learning deficits have
been described for the patients so far.Die Koordination komplexer Bewegungen haengt von der Integritaet und Funktion
des Striatum und Globus Pallidus, zwei Basalganglienkerne. In der Entwicklung
stammen diese Regionen von der mediale ganglionaere Eminenz (MGE), aus der
mehrere Neurone migrieren. Die MGE exprimiert den Traskriptionsfaktor Nkx2-1,
dessen Synthese ist notwendig fuer die Spezifikation und Migration von
striatalen und kortikalen Interneuronen und mehereren anderen basalen
Vorderhirn-Zellen. Besonders, beim Menschen fuehrt heterozygote NKX2-1
Mutationen zu einer ungewoehnlich Erkrankung, der fangt in Einjaehrigen, mit
complexen Bewegungstoerungen und verzoegerte Sprachentwicklung. Diese Symptome
daraufhin hinweisen, dass sowohl praenatal als auch postnatal Fehlen von
NKX2-1 fuer die Bewegungstoerung einstehen koennten. Bis jetzt, die Studien an
Maeuse- und Rattenmodelle koennten nicht erklaeren die menschliche
NKX2-1-Haploinsuffizienz Symptome.Vor allem, obwohl postnatal konditionaelle
Mutation im Nkx2-1 Gen in differenzierten Neuronen zu Funktionstoerungen des
Hypothalamus wie verpaetetd Pubertaet und reduzierte Reproduktionskapazitaet
fuehrt, keine Bewegungstoerungen oder Fehler des kognitives Funktions sind
entdeckbar in diese Mutanten. Erstmals, zeigt diese Dissertation welche
Neurone wegen NKX2-1 Haploinsuffizienz fehlerhaft sind. Ausserdem die zeigt
dass die Entwicklung dieser Zellen nach der praenatal Nkx2-1 Mutation in
GABAerge Neurone stark beeintraegtikt ist. Wie aus der cholinerge Neuronen
ersichtlich, permanent Nkx2-1 Expression ist notwendig fuer die Integritaet
des Systems. Folglich, vorwiegend praenatal, aber auch postnatal Inactivierung
des Nkx2-1 Gen in diesen Neuronen ist begleitet von kognitive
Beeintraechtigungen (spatial Gedaechtnis und Lernen). Die Bewegungstoerungen
der NKX2-1-haploinsuffizienten Patienten finden eine Erklaerung in der Fehlen
der intra-striatalen neuronal â loopsâ und Globus Pallidus GABAerge
Projektionsneurone. Die Voraussetzung wird further untermauern von der
Beachtung dass die gleiche Zelltypen NKX2-1 in erwachsene menschliche
Basalganglien exprimieren. Bislang es bleibt unentdekt weil keine Gedaechtnis-
oder Lernstoerungen erkannt werden
