Tanaka, Naoki

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アゾベンゼンを基本骨格とする新規MMP阻害剤の合成と活性評価に関する研究

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氏 名授 与 した学位専攻分野の名称学位記授与番号学位授与の日付学位授与の要件田中 直樹博士薬学博甲第4217号平成22年9月30日博士の学位論文提出者(学位規則第5条第 1項該当)学位論文の題目 アゾベンゼンを基本骨格とする新規MMP阻害剤の合成と活性評価に関する研究論文審査委員 教授 佐々木 健二 教授 川崎 博己 教授 竹内 靖雄学位論文内容の要旨マトリックスメタロプロティナーゼ(MMP)はコラーゲン､ゼラチンのような高分子蛋白質の加水分解に関わっている酵素であり､様々な病気に関わっていることが知られている｡中でもそのサブタイプの1つであるMMP-2､MMp-9､MMP-14はそれぞれ血管新生､転移､proMMP-2の活性化等､癌の進行に重要な役割を果たしていることが報告されており､MMPは新たな抗癌剤のターゲットとして注目されている｡一方MMPは亜鉛を含む酵素であるため､MMP阻害剤の構造を考える場合､分子内に亜鉛とキレー トするZn-bindinggroup(ZBG)を持たせてデザインするのが一般的であり､ZBG としては亜鉛とのキレー ト能が高いヒドロキサム酸が多く用いられていた｡しかしながらヒドロキサム酸を有するMMP阻害剤はサブタイプ選択性が乏しいために､MMP-1をも阻害してしまい､これが関節炎等の副作用を引き起こす原因となっているoそのため､ヒドロキサム酸に替わるZBGを有するサブタイプ選択性の高いMMP阻害剤が求められている｡そのような背景の下､著者はサブタイプ選択性の高い新規MMP阻害剤の開発を目的として､ヒドロキサム酸に替わるZBGを有するアゾヒドロキシピリジンおよびその誘導体を始め､2月ーベンゾトリアゾ-ル 2ー--1'ルフェノール､あるいはチアゾリジン誘導体を合成し､その MMP阻害活性を検討した｡その結果､2-ニトロフェニルアゾピリジン誘導体では､Z一異性体よりもE一異性体の方がMMPに対して強い阻害活性を示した｡この結果は､本化合物群のピリジン環の窒素原子とアゾ基の窒素原子が MMP中の亜鉛に対して配位子として作用するという著者の仮説を裏付けるものである｡ピリジンの2位に塩素を導入すると阻害活性が向上し､ニトロフェニル基の4位に塩素を導入した場合においても同様に阻害率の向上が見られたCまたこの場合､MMP11に対する阻害活性はMMP-2や MMp-9に対するものに比べて弱く､サブタイプ選択性が弱いながらも認められた02-ニトロフェニルアゾフェノール類のシリー ズではフェノール部位にレゾルシノール誘導体を導入することにより､(A)-5-ヒドロキシ (ー2-ニトロフェニルアゾ)ピリジン誘導体と同程度の阻害活性が静められ､アゾ基のパラ位に水酸基を導入することの有効性が示唆された｡また､2-ニトロフェニル部位の4位にカルボキシル基を導入することにより､特にMMP-2に対してIC5｡値が39160LtM程度の阻害活性を示し､その阻害活性はMMP-1に対するそれに比べて1.5-4.3倍程度の強さが認められた (サブタイプ選択性が認められた)02月ーベンゾトリアゾ-ル類においても､2-ニトロフェニルアゾ系化合物の4位に相当する5位にカルボキシル基を導入された化合物のIC5｡値は10トLM以下であり､本位置-のカルボキシル基の導入の有効性が示唆された.チアゾール誘導体に関しては､4位にベンジリデン基を導入し､それらの阻害活性を調べたが､MMp-9に対してIC5｡値が 10トIM程度の阻害活性を持つ化合物があるものの､サブタイプ選択性は認められなかった｡また､本シリー ズの化合物においては､その構造内の硫黄原子の数が減少するに従って阻害活性は低下し､硫黄原子の存在が阻害活性に関与していることが示唆された｡以上､著者は本研究において､ヒドロキサム酸に替わる従来にない ZBG を有する新規 MMP阻害剤のシー ド化合物を見出した｡論文審査結果の要旨マトリックスメタロプロティナーゼ(MMP)はコラーゲン､ゼラチンのような高分子蛋白質の加水分解に関わっている酵素であり､様々な病気に関わっていることが知られている｡中でもそのサブタイプの1つであるMMP-2､MMp-9､MMP-14はそれぞれ血管新生､転移､proMMP-2の活性化等､癌の進行に重要な役割を果たしていることが報告されており､MMPは新たな抗癌剤のターゲットとして注目されている｡一方MMPは亜鉛を含む酵素であるため､タ-ゲティングを目的に､分子内に亜鉛とキレー トするZn-bindinggroup(ZBG)を持たせてMMP阻害剤の構造をデザインするのが一般的であり､ZBG としては亜鉛とのキレート能が高いヒドロキサム酸が多く用いられていた｡しかしながら､ヒドロキサム酸を有するMMP阻害剤はサブタイプ選択性が乏しいために､MMP-1をも阻害してしまい､これが関節炎等の副作用を引き起こす原因となっている｡そのため､ヒドロキサム酸に替わるZBGを有するサブタイプ選択性の高いMMP阻害剤が求められている.そのような背景の下､著者はサブタイプ選択性の高い新規MMP阻害剤の開発を目的として､ヒドロキサム酸に替わる ZBG を有するアゾヒドロキシピリジンおよびその誘導体を始め､2H-ベンゾトリアゾ-ル 2ー--1'ルフェノール､あるいはチアゾリジン誘導体を合成し､その MMP阻害活性を検討した｡その結果､21ニトロフェニルアゾフェノール誘導体では､ニトロフェニル基の 4位に導入したカルボキシル基がZBGとして有効に働くことが判明した｡フェノールをレゾルシノールに置き換えた化合物群では､いずれもフェノールよりも高い阻害率を示した｡さらに2H-ベンゾトリアゾ-ル 2ー1イルフェノール誘導体を合成しそれらの阻害活性を調べたところ､フェノールの 2位にニトロ基やアミノ基を持つことにより阻害活性が向上することが判明した｡中でも2-(2H-ベンゾトリアゾ-ル 2ーイ ル)-6-ニトロ14-tert-ブチルフェノールでは､MMP-2の阻害活性が MMP-1に対するそれよりも 31倍､2-(2H-ベンゾトリアゾ-ル 2ーイル)161ニトロ-4-(1､1､3､3-テトラメチルブチル)フェノールでは28倍の選択的阻害活性が認められ､MMp-9に対しても各々､6倍､3倍の選択的阻害活性が認められた｡ただし､ニトロ基をアミノ基に変換するとこのような選択的阻害活性は認められず､かつ､MMP阻害活性の向上も顕著ではなく､アミノ基のような電子供与性基を導入することでの効果はわずかであった｡以上､著者が見出した新規2-ニトロフェニルアゾフェノール誘導体はMMP阻害剤のリー ド化合物として有望であり､また､著者が得たMMP阻害活性に関する基礎的知見は､今後のMMP阻害剤開発研究において有用な情報となり得るものである｡従って､本論文は薬学領域における博士論文として評価出来るものと考える｡

アゾベンゼンを基本骨格とする新規MMP阻害剤の合成と活性評価に関する研究

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