Baud, Véronique

Jacque, Émilie

Émilie Jacque

Véronique Baud

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RelA, un nouvel acteur dans la régulation de l’activité de RelB

Crossref

médecine/sciences

Érudit

Érudit est un consortium interuniversitaire sans but lucratif composé de l'Université de Montréal, l'Université Laval et l'Université du Québec àMontréal. Il a pour mission la promotion et la valorisation de la recherche. Érudit offre des services d'édition numérique de documentsscientifiques depuis 1998.Pour communiquer avec les responsables d'Érudit : info@erudit.org Article « RelA, un nouvel acteur dans la régulation de l’activité de RelB / RelA, a new player in theregulation of RelB activity » Émilie Jacque et Véronique BaudM/S : médecine sciences, vol. 22, n° 2, 2006, p. 113-114.   Pour citer cet article, utiliser l'information suivante : URI: http://id.erudit.org/iderudit/012375arDOI: 10.7202/012375arNote : les règles d'écriture des références bibliographiques peuvent varier selon les différents domaines du savoir.Ce document est protégé par la loi sur le droit d'auteur. L'utilisation des services d'Érudit (y compris la reproduction) est assujettie à sa politiqued'utilisation que vous pouvez consulter à l'URI https://apropos.erudit.org/fr/usagers/politique-dutilisation/Document téléchargé le 9 février 2017 08:01NOUVELLESMAGAZINE­113M/S n° 2, vol. 22, février 2006> Vingt  ans  après  leur  découverte,  l’in-térêt  croissant  que  suscitent  les  fac-teurs  de  transcription  NF-kB  émane  de la  multiplicité  des  réponses  cellulaires auxquelles  ces  facteurs  sont  associés. Ils  jouent  en  effet  un  rôle  clé  dans  la réponse  immune,  inflammatoire,  proli-férative et apoptotique, mais aussi dans la tumorigenèse [1-4]. Ainsi, le dérègle-ment de l’activité de ces facteurs, via la production de formes anormales de NF-kB, ou une régulation défectueuse de  leurs  activités  transcriptionnelles, est  retrouvée  de  manière  récurrente dans  de  nombreuses  formes  de  cancers telles que les leucémies chroniques lym-phoïdes  et  lymphocytaires  à  cellules B et  de  nombreux  lymphomes  [4].  Plus récemment, il a été mis en évidence que les  facteurs  NF-kB  participent  égale-ment  au  développement  des  tumeurs en  activant  des  gènes  de  résistance à  l’apoptose,  rendant  ainsi  certaines tumeurs  résistantes  aux  traitements chimiothérapiques  et  radiothérapiques [5].  Il  apparaît  donc  clairement  que l’élucidation  des  mécanismes  molécu-laires  permettant  l’activation  de  ces facteurs est  indispensable à  la concep-tion  de  thérapeutiques  futures  fondées sur  le  contrôle  de  l’activité  transcrip-tionnelle de ces protéines.La  famille NF-kB  compte  cinq membres chez  les  vertébrés :  NF-kB1  (p50  et  son précurseur  p105),  NF-kB2  (p52  et  son précurseur  p100),  c-Rel,  RelA  (p65) et  RelB  [6].  Ces  protéines  s’associent en  une  collection  variée  d’homo-  et d’hétérodimères,  dont  l’activité  trans-criptionnelle  est  régulée  par  deux  voies principales.  La  première,  plus  connue sous le terme de voie d’activation cano-nique  de  NF-kB,  s’applique  principale-ment  aux  dimères  RelA/p50  [7].  Sous leur  forme  inactive,  les  dimères  RelA/p50 sont retenus dans le cytoplasme par leur association avec les protéines inhi-bitrices  IkB.  En  réponse  à  une  grande variété  de  stimuli  comme  les  cytoki-nes  pro-inflammatoires  (TNFa,  IL-1), lipopolysaccharides  bactériens  (LPS), virus, protéines virales, ARN double brin, esters  de  phorbol,  agents  génotoxiques et  radiations,  les  IkB  sont  rapidement phosphorylées, ubiquitinylées et, finale-ment,  dégradées.  Les  dimères  RelA/p50 ainsi libérés passent alors dans le noyau et  activent  la  transcription  de  gènes cibles  spécifiques [7]. Plus  récemment, une seconde voie d’activation de NF-kB, qui  s’applique  principalement  à  RelB,  a été caractérisée. Cette voie, maintenant appelée voie alternative d’activation de NF-kB,  repose  sur  la  protéolyse  induite par  différents  membres  de  la  superfa-mille  du  TNF  (tumor necrosis factor) (lymphotoxine  b,  BAFF)  de  la  protéine p100,  l’inhibiteur  principal  de  RelB,  et aboutit à  la  libération,  la  translocation nucléaire et la liaison à l’ADN des dimè-res RelB/p50 et RelB/p52 [8, 9].Il  est  important  de  noter  que  le  TNFa et  la  lymphotoxine b,  bien  que  faisant toutes  deux  partie  de  la  superfamille du  TNF,  n’induisent  pourtant  pas  les mêmes cascades de signalisation de NF-kB  [9].  Ainsi,  le  TNFa  est  un  inducteur de  la  voie  canonique  (RelA)  et  non  de la  voie  alternative  de  NF-kB  (RelB). Quelle  n’a  donc  pas  été  notre  surprise quand  nous  avons  observé  que  la  sti-mulation  par  le  TNFa  induit  pourtant l’accumulation  nucléaire  de  RelB  dans les  fibroblastes  embryonnaires  murins (MEF)  [10] !  Néanmoins,  contrairement à RelA, l’accumulation nucléaire de RelB induite par  le TNFa n’aboutit pas à une augmentation  de  sa  liaison  à  l’ADN, suggérant l’existence de mécanismes de régulation de  la  liaison à  l’ADN de RelB dans  le  noyau  de  ces  cellules.  Le  TNFa étant  l’inducteur  par  excellence  de  la voie  canonique  et  donc  de  l’activité  de RelA, nous avons entrepris de décrypter le  rôle  joué  par  RelA  dans  la  régulation de RelB en réponse au TNFa.Notre étude a ainsi mis en évidence que la stimulation par le TNFa induit l’asso-ciation de RelA avec RelB dans le noyau des MEF et que la séquestration de RelB dans  les  hétérodimères  RelA/RelB  blo-que sa  liaison à  l’ADN [10]. Nous avons également  démontré  que  la  sérine-276 de  RelA,  dont  la  phosphorylation  est induite par  le TNFa  in vivo, est cruciale pour  la  formation  du  complexe  RelA/RelB  ainsi  que  pour  l’inhibition  sub-séquente  de  la  liaison  à  l’ADN  de  RelB (Figure 1).Il  était  important,  dans  une  seconde étape,  de  déterminer  si  l’effet  inhibi-teur  de  RelA  sur  la  liaison  à  l’ADN  de RelB pouvait affecter la transcription de gènes  cibles  de  la  famille  NF-kB.  Nous avons  ainsi  identifié  plusieurs  gènes cibles,  parmi  lesquels  le  gène  anti-apoptotique  Bcl-xL,  dont  l’expression est  fortement  induite  par  le  TNFa  dans les  fibroblastes  déficients  en  RelA  alors qu’une telle induction n’est pas observée NOUVELLEInstitut Cochin, Département d’Hématologie Inserm U567, CNRS UMR 8104, Université Paris-Descartes, Maternité Port-Royal, 123, boulevard de Port-Royal, 75014, Paris, France.vbaud@cochin.inserm.frRelA,­un­nouvel­acteur­dans­la­régulation­de­l’activité­de­RelBÉmilie Jacque, Véronique Baud101-122.indd   113 13/02/06   09:46:14M/S n° 2, vol. 22, février 2006­114dans les cellules sauvages [10].  Cette  observation montre  bien  que  RelA, jusqu’alors  décrit  uni-quement  comme  un  acti-vateur  transcriptionnel, pouvait également exercer des  fonctions  répressives servant à limiter la trans-cription de certains gènes cibles  de  NF-kB.  Nous avons  ensuite  démontré par  interférence  ARN  que RelB  contrôle  l’augmen-tation  de  l’expression  de Bcl-xL induite par le TNFa en  l’absence  de  RelA,  et nous  avons  mis  en  évi-dence par immunoprécipi-tation  de  chromatine  que RelB  se  lie  au  promoteur de  Bcl-xL  [10].  Ces  don-nées  révèlent  donc  que l’activité  répressive  de RelA  sur  l’expression  de Bcl-xL  s’exerce  bien  via la  régulation de  l’activité de RelB. La sérine-276 de RelA  étant  cruciale  pour la  formation du complexe RelA/RelB et le blocage de la liaison à l’ADN de RelB, l’ensemble  de  nos  résul-tats suggère que l’hétéro-dimérisation de RelA avec RelB  permet  de  limiter l’expression  de  certaines cibles  transcriptionnelles de RelB, telles que le gène anti-apoptotique  Bcl-xL (Figure 1). ◊En conclusionNos  travaux  ont  permis  de  mettre  à  jour un nouveau mécanisme nucléaire de régu-lation de l’activité de RelB, qui repose sur son association avec RelA, mais également de démontrer que cette régulation croisée entre  RelA  et  RelB  est  de  toute  première importance  dans  le  contrôle  de  l’expres-sion de gènes cibles de NF-kB. La décou-verte  de  ce mécanisme ouvre maintenant de  nouveaux  champs  d’investigation  du rôle  de  RelB  dans  le  contrôle  de  la  proli-fération et de l’apoptose cellulaires, mais aussi dans la progression tumorale. ◊RelA, a new player in the regulation of RelB activityRÉFÉRENCES  1.  Baeuerle PA, Henkel T. Function and activation of NF-kB in the immune system. Annu Rev Immunol 1994 ; 12 : 141-79.  2.  Barnes PJ, Karin M. Nuclear factor-kB : a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med 1997 ; 336 : 1066-71.  3.  Karin M, Lin A. NF-kB at the crossroads of life and death. 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Modèle  du  mécanisme  de  régulation  de  RelB par  RelA  en  réponse  au  TNFa.  Dans  les  fibroblastes  embryon-naires murins sauvages (MEF RelA+/+) (milieu), la stimulation par le  TNFa  induit  l’association de RelA avec RelB dans  le noyau, ce qui conduit à  l’inhibition de  la  liaison à  l’ADN de RelB ainsi qu’à une  faible  induction  de  l’expression  de  certains  gènes  cibles  de NF-kB  dont  le  gène  anti-apoptotique Bcl-xL.  En  revanche,  dans les  fibroblastes déficients en RelA (MEF RelA-/-) (haut), RelB est libre de se lier au promoteur de Bcl-xL et d’induire fortement son expression en réponse au TNFa. Le rôle crucial de la phosphoryla-tion de  la  sérine-276 de RelA dans ce mécanisme est également illustré (bas). La mutation de la sérine-276 de RelA en alanine (MEF RelA S276A) réduit très fortement l’interaction de RelA avec RelB, permettant ainsi à RelB de se lier à l’ADN et d’activer fortement la TNFaTNFaTNFaRelARelAA276MEF RelA S276ABcl-xLBcl-xLBcl-xLNoyauRelBNoyauS276RelBPMEF RelA-/-MEF RelA+/+NoyauRelBPRelA101-122.indd   114 13/02/06   09:46:14

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