The direct and indirect effects of pneumococcal vaccination on an individual and the population are of great interest. This study focuses on the definition, estimation and interpretation of different effect measures of vaccines and vaccination against pneumococcal colonisation and disease. Vaccine efficacy, effectiveness and impact are considered as epidemiological parameters of interest which are estimated using observations gathered according to some study design.
In this thesis, vaccine efficacy against colonisation is defined through pneumococcal acquisition, which describes the natural process of incident occurrences of colonisation better than prevalence. Moreover, a general definition of vaccine efficacy against a multi-type pathogen is presented, with an epidemiologically meaningful interpretation as a weighted average of strain-specific efficacies. A feasible estimation method is then proposed, based on cross-sectional measurement on the current status of colonisation. When the differences in times at-risk between vaccinated and unvaccinated individuals are taken into account, the estimation of vaccine efficacy against colonisation is shown to be less biased by within-host competition between different serotypes (strains). The estimation method is exemplified with empirical data of pneumococcal colonisation in Israeli children.
At the population level, vaccine effectiveness is the measure of vaccine-induced protection during an ongoing vaccination programme when both vaccinated and unvaccinated individuals experience the indirect effects of the vaccination programme. Vaccine impact is the population prevented fraction of the incidence of infection when exposure is the vaccination programme rather than each individual’s own vaccination. Both vaccine effectiveness and impact are parameters that depend on the population dynamics of pneumococcal colonisation and disease after vaccine introduction. In this thesis, the time trends of vaccine effectiveness and impact are described with a pseudo-dynamic model that incorporates the incidences of pneumococcal carriage and disease. The model shows that the effectiveness and impact against vaccine-serotype invasive pneumococcal disease (IPD) are expected to be high and largely of the same magnitude through the post-introduction period. By contrast, the vaccine effectiveness and impact against non-vaccine-serotype IPD follow very divergent paths while the vaccine-type colonisation and disease become eliminated.
The practical estimation of vaccine effectiveness is exemplified with register data of Finnish children eligible for pneumococcal conjugate (PCV10) vaccination. Three parallel study designs, the cohort, nested case-control and indirect cohort designs, are shown to provide estimates that are broadly concordant with each other.
The parameters of vaccine efficacy as proposed in this thesis can be interpreted as measures of the biological effect of the vaccine on new vaccine-type acquisitions and should therefore allow more robust comparisons across different epidemiological settings with differing levels of exposure by non-vaccine strains. Moreover, the thesis helps to interpret the time-varying parameters of vaccine impact and effectiveness during large-scale vaccinations, and their manifestation in Finnish children.Pneumokokkirokotusten yksilöön ja koko väestöön kohdistuvat suorat ja epäsuorat vaikutukset on tärkeää tuntea. Tämä tutkimus keskittyy pneumokokkirokotteiden tehomittojen määritelmiin, estimointiin ja tulkintaan. Rokotteen teho ennen rokotusohjelman aloittamista sekä teho ja vaikuttavuus ohjelman aikana ovat kiinnostavia parametreja, jotka estimoidaan keräämällä havaintoja jonkin koeasetelman mukaisesti.
Työssä tarkastellaan pneumokokkirokotteen tehoa nenänielukantajuutta vastaan kantajuuden ilmaantuvuuden kautta. Ilmaantuvuus kuvaa kantajuuden biologista luonnetta paremmin kuin sen esiintyvyys, mutta vaatii tyypillisesti pitkittäismittauksia. Työssä osoitetaan, että rokotusteho kantajuuden ilmaantuvuutta vastaan voidaan estimoida poikkileikkausaineistosta odds-suhteena. Lisäksi näytetään, että kun rokotusteho määritellään patogeenille, jolla on monta alatyyppiä kuten pneumokokille, on huomioitava eri alatyyppien keskinäinen kilpailu nenänielussa. Tällöin rokotustehon estimaatti vastaa tarkemmin todellista rokotustehoa. Tätä havainnollistetaan israelilaisten päiväkotilasten kantajuusmittausten avulla.
Laajamittaisen rokotusohjelman aikana rokotusteho mittaa rokotteen yksilölle tarjoamaa suoraa suojaa tilanteessa, jossa sekä rokotetut että rokottamattomat lapset kokevat myös epäsuoria vaikutuksia (laumasuojaa ja ei-rokotetyyppien korvautumista). Rokotusohjelman vaikuttavuus mittaa kantajuuden tai taudin ilmaantuvuuden muutosta verrattuna tilanteeseen ennen rokotusohjelmaa. Sekä rokotusteho että vaikuttavuus ovat parametreja, jotka riippuvat pneumokkikantajuuden ja -taudin väestödynamiikasta. Rokotustehon ja vaikuttavuuden aikatrendejä kuvataan pseudodynaamisella mallilla, joka ottaa huomioon kantajuuden ja taudin ilmaantuvuuden muutokset ajassa. Mallin mukaan sekä rokotusteho että vaikuttavuus rokotetyypin vakavaa pneumokokkitautia vastaan pysyvät korkeina ja liki samansuuruisina koko rokotusohjelman ajan. Sitä vastoin rokotusteho ja vaikuttavuus ei-rokotetyypin vakavaa pneumokokkitautia vastaan ovat hyvin erisuuruiset silloin, kun rokotetyypin kantajuus on vähentynyt ja poistumassa väestöstä.
Rokotustehon estimointia havainnollistetaan käyttäen suomalaista terveysrekisteriaineistoa vakavan pneumokokkitaudin tapauksista lapsilla, jotka ovat oikeutettuja pneumokokkirokotusohjelmaan. Kolmen tutkimusasetelman eli kohortti-, pesäytetyn tapaus-verrokki- ja epäsuoran kohorttiasetelman näytetään tarjoavan likimain samansuuruisia estimaatteja.
Esitetyt rokotustehon parametrit nenänielukantajuutta vastaan tarjoavat mahdollisuuden verrata rokotetutkimuksia erilaisissa asetelmissa, vaikka ei-rokotetyypin kantajuuden ilmaantuvuus voi vaihdella paljonkin. Lisäksi tutkimus tarjoaa keinoja tulkita ajassa muuttuvia rokotustehon ja vaikuttavuuden mittoja laajojen rokotusohjelmien aikana, erityisesti suomalaisten lasten näkökulmasta
