Tenhunen, Olli

Julkari

47SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTAPD-1- ja PD-L1-vasta-aineiden vaikutus perustuu syöpäsolui-hin kohdistuvan T-soluvälit-teisen immuunivasteen voimistami-seen. Tällä hetkellä myyntiluvallisia PD-1-vasta-aineita on markkinoilla kaksi, nivolumabi ja pembrolitsumabi. Kolme PD-L1-vasta-ainetta, atetsoli-tsumabi, avelumabi ja durvalumabi, ovat edenneet vaiheen III lääketutki-muksiin.Molempien PD-1-vasta-aineiden ensimmäinen hyväksytty käyttö aihe oli edenneen melanooman hoito. Nivolumabi on jo aiemmin hyväk-sytty myös paikallisesti edenneen tai metastasoituneen keuhkon levy-epiteelisyövän toisen linjan hoitoon. Euroopan lääkeviraston lääkevalmis-tekomitea (Committee for Medici-nal Products for Human Use, CHMP) puolsi helmikuussa 2016 nivolumabin käyttöaiheen laajennusta koskemaan edenneen munuaissyövän ja kaikkien paikallisesti edenneiden tai metasta-soituneiden keuhkosyöpien alatyyp-pien toisen linjan hoitoa. Huhtikuussa CHMP puolsi ipilimumabin ja nivolu-mabin yhdistelmäkäyttöä melanoo-man hoitoon. PD-1-vasta-aineiden farmakologiaNivolumabi ja pembrolitsumabi ovat monoklonaalisia vasta-aineita. Ne si-toutuvat PD-1-reseptoriin (program-med death 1) ja estävät sen vuorovai-kutuksen PD-L1- ja PD-L2-ligandien kanssa. PD-1-reseptori on T-solujen aktiivisuuden säätelijä, joka normaa-listi toimiessaan estää T-soluihin liittyviä immuunivasteita. PD-L1- ja PD-L2-ligandeja ilmentyy antigeeneja esittelevissä soluissa ja mahdollisesti myös kasvaimissa tai kasvaimen vä-littömässä läheisyydessä. Lääkkeiden vaikutus perustuu näin ollen syöpäso-luihin kohdistuvan T-soluvälitteisen immuunivasteen voimistumiseen.Olli TenhunenLT, syöpätautien erikoislääkäriYlilääkäri, FimeaPD-1- ja PD-L1-vasta-aineet ovat uusi immunologisten  syöpälääkkeiden ryhmä. Niiden odotetaan muuttavan  merkittävästi useiden levinneiden syöpäsairauksien  hoitokäytäntöjä. PD-1-vasta- aineiden  käyttöaiheet  laajenevatBIOLOGISET LÄÄKKEET48 SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTASekä nivolumabi että pembrolitsumabi noudattavat vasta-aineille tyypillis-tä farmakokinetiikkaa: terminaalinen puoliintumisaika on pitkä, eivätkä ne sitoudu plasman proteiineihin tai me-taboloidu elimistössä. Immuunivas-tetta muuntavan vaikutuksen vuoksi systeemiset kortikosteroidit ja muut immunosuppressiiviset lääkeaineet voisivat teoriassa heikentää PD-1- vasta-aineiden tehoa, mutta alusta-vien tutkimustulosten perusteella  näin ei käy nivolumabihoidon aikana.PD-1-vasta-aineiden farmakokinetiik-kaa on tutkittu myös potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta tai lievä maksan vajaa-toiminta. Näillä potilailla annosmuu-tokset eivät ole tarpeen. Neutraloivia vasta-aineita on muodostunut tutki-muksessa harvoille potilaille, eivätkä ne ole vaikuttaneet farmakokinetiik-kaan. Nivolumabin teho keuhko- ja  munuaissyövässäNivolumabin ja pembrolitsumabin te-hoa melanooman hoidossa on käsitelty kahdessa aiemmin Sic!-verkkolehdessä julkaistussa artikkelissa (Ruokoniemi & Tenhunen). PD-1-vasta-ainetta saa-neiden yhden vuoden elossaolojan en-nuste on yli 70 %, mikä on huomattava kohennus verrattuna dakarbatsiinihoi-dolla saavutettavaan 25 %:iin.Nivolumabia tutkittiin edenneessä keuhkon levyepiteelisyövässä vaiheen III tutkimuksessa (CA2090017),  jossa potilaat satunnaistettiin saa-maan joko nivolumabia annoksella  3 mg/kg tai dosetakselia 75 mg/m2,  kun sairaus oli edennyt yhden aiem-man platinapohjaisen solunsalpaaja-hoidon aikana tai sen jälkeen. Poti-laiden ECOG-suorituskykyluokka oli 0–1, ja heidät otettiin tutkimukseen mukaan PD-L1:n ilmentymisestä riip-pumatta. Tutkimuksen ensisijainen tehon päätemuuttuja oli kokonaiselos-saloaika, jonka mediaani oli nivoluma-bia saaneilla 9,2 kuukautta ja dosetak-selia saaneilla 6,0 kuukautta. Vasteen saaneiden osuus oli suurempi (20 % vs. 9 %) ja etenemisvapaa elossaoloaika pidempi (3,5 kk vs. 2,8 kk) nivolumabi-ryhmässä. Käyttöaiheen laajennus platinapoh-jaisen solunsalpaajahoidon aikana tai sen jälkeen edenneeseen ei-levyepi-teeliperäiseen keuhkosyöpään perus-tuu 582 potilaan tutkimukseen, jossa potilaat satunnaistettiin kuten yllä saamaan joko nivolumabia tai dose-takselia. Tutkimuksen ennalta määri-tellyssä välianalyysissä kokonaiselos-saoloajan mediaani oli 12,2 kuukautta nivolumabiryhmässä ja 9,4 kuukautta dosetakseliryhmässä. Nivolumabia saaneilla PD-L1:n ilmentyminen kas-vaimessa näytti ennustavan pidempää elossaoloaikaa. Munuaissyövässä nivolumabin te-hoa ja turvallisuutta koskeva näyt-tö perustuu 821 potilaan vaiheen III tutkimukseen, jossa vertailuhoitona oli everolimuusi. Potilaat sairasti-vat edennyttä kirkassoluista mu-nuaiskarsinoomaa ja olivat saaneet sairauteensa aiemmin yhtä tai kahta antiangiogeenistä hoitoa. Potilaiden Karnfosky-suorituskykyluokka oli vä-hintään 70, ja tutkimuksesta suljettiin pois potilaat, joilla oli aivometastaa-seja. Tutkimuksen ensisijainen pääte-muuttuja oli kokonaiselossaoloaika, jonka mediaani oli nivolumabiryh-mässä 25,0 kuukautta ja everolimuu-siryhmässä 19,6 kuukautta. Etenemis-vapaan elossaoloajan mediaanit eivät eronneet ryhmien välillä, mikä sopii immunoterapioiden mahdollisesti viiveellä ilmenevään vaikutukseen. PD-L1-ilmentymistaso ei tässä poti-lasaineistossa näyttänyt korreloivan hoitovasteeseen. PD-1-vasta-aineiden turvallisuusPD-1-vasta-aineiden haittavaikutuk-set näyttävät olevan samantyyppisiä käyttöaiheesta riippumatta. Kokonai-suutena tarkastellen niiden haittavai-PD-1-vasta-aineet asetta-vat lääkkeen määrääjät ja viranomaiset uudenlaisten haasteiden eteen.49SIC! LÄÄKETIETOA FIMEASTA?????????????????????????????????????joukossa suotuisa. Kliinisissä tutkimuksissa tavalli-simpia haittoja olivat uupumus, väsymys, ihottuma, ripuli, kutina, pahoinvointi ja ruokahalun vähe-neminen. Immuunijärjestelmään liittyvien vakavien haittavaikutus-ten (pneumoniitti, koliitti, hypo- tai hypertyreoosi, tyreoidiitit, vaikeat ihoreaktiot ja infuusioreaktiot) en-nustaminen on hankalaa. Valmistei-den käyttö edellyttää perehtymistä näihin haittavaikutuksiin liittyvään riskinhallintaan, ja valmisteyh-teenvedot sisältävät kattavat ohjeet immuunijärjestelmään liittyvien haittavaikutusten hoidosta. Myös potilaiden tulee olla tietoisia näiden immunologisten haittavaikutusten mahdollisuudesta, jotta ne voidaan todeta varhain. Kenelle PD-1-vasta-ainehoitoa?PD-1- ja PD-L1-vasta-aineet ovat uusi lääkeryhmä, joka tulee merkittä-västi muuttamaan levinneen syövän lääkehoitoa. Lääkeryhmän merkitystä korostaa se, että vaiheen III tutki-muksia on meneillään arviolta 50. Kohdesairauksia ovat muun muassa virtsarakkosyöpä, ruoansulatuska-navan syövät, pienisoluinen keuhko-syöpä, munasarjasyöpä ja kolmoisne-gatiivinen rintasyöpä sekä Hodgkinin lymfooma ja myelooma. Lukui-sia tutkimuksia on menossa myös PD-1-vasta-aineiden yhdistämisestä muihin syövän lääkehoitoihin.PD-1-vasta-aineet asettavat kuiten-kin lääkkeen määrääjät ja viranomai-set uudenlaisten haasteiden eteen. Kliinisen tehon mittarit saattavat poiketa perinteisistä syöpälääkkeis-tä, ja hyödyllinen vaikutus voi ilmetä viiveellä. Tutkimuksissa lääkehoitoa on yleensä jatkettu niin kauan kuin potilaan on arvioitu hyötyvän hoi-dosta tai kunnes sairaus on edennyt. Tietoa hoidon mahdollisesta tauot-tamisesta tai hoidon keston vaiku-tuksesta hoitovasteeseen ei vielä ole. Lääkkeet edellyttävät myös uuden-tyyppisten haittavaikutusten tun-nistamista ja hoitoa; näiden osal-ta kliinistä kokemusta kertyy vasta vähitellen.• Hernberg M, ym. Edenneen mela-nooman uusiutuva lääkehoito. Duodecim 2015; 131: 2353–60.• Hernberg M, ym. Uusien immu-nologisten melanoomalääkkeiden haittavaikutukset ja niiden hal-linta. Duodecim. 2016; 132: 45–52.• Härkönen U, ym. PD-1- ja PD-L1-vasta-aineet. Uudet mahdolliset käyttöaiheet ja käyttöönoton kustannukset lähivuosina. Fimea kehittää, arvioi ja informoi 4/2016. Kuopio: Fimea 2016.• Motzer RJ, ym. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373; 1803–13.• Ruokoniemi P, Tenhunen O. Nivolumabi. Sic!-verkkolehti 2015; 5(3). Julkaistu 2.10.2015. sic.ﬁmea.ﬁ• Ruokoniemi P, Tenhunen O.  Pembrolitsumabi. Sic!-verkkolehti 2015; 5(3). Julkaistu 2.10.2015.  sic.ﬁmea.ﬁ• Salmi M. Syövän immunoterapi-an uusi tuleminen. Sic! 2015; 5(3): 11–3.• Utriainen M , Rämet M. Immu-no-onkologia – hopealuoteja vai joukkotuhoaseita?   Duodecim 2016;   132(8): 721–8.KIRJALLISUUTTAEhkä keskeisin avoin kysymys liittyy PD-1-vasta-ainehoitojen kohdenta-miseen. Kliininen teho monien eri syöpätyyppien osalta vaikuttaa kiis-tattomalta, mutta kaikki potilaat eivät hyödy hoidosta ja lääkkeet ovat kallii-ta. Yksiselitteistä vastetta ennustavaa tekijää ei toistaiseksi ole tunnistettu, ja PD-L1-positiivisuuden merkitys näyttää olevan kovin vaihteleva eri käyttöaiheissa ja eri kynnysarvoilla. Meneillään olevat laajat tieteelliset hankkeet voivat kuitenkin lähitulevai-suudessa tuoda tähän lisätietoa. •©iStock/ArtLana

PD-1-vasta-aineiden käyttöaiheet laajenevat

http://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/130690/2_16%2047-49%20PD-1-vasta-aineiden%20kayttoaiheet%20laajenevat.pdf?sequence=1&isAllowed=y

PD-1-vasta-aineiden käyttöaiheet laajenevat

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Julkari