Facteurs de transcription nucléaires (RARs, RXRs, LXRs) et membranes amniotiques (métabolisme des rétinoïdes et stratégies d'identification de nouveaux gènes cibles des rétinoïdes)

Abstract

Les membranes amniotiques humaines constituent une entité tissulaire et fonctionnelle singulière dont l'intégrité est indispensable au bon déroulement de la grossesse. Elles se composent essentiellement de deux feuillets, l'amnios et le chorion, dont toute altération peut conduire à leurs ruptures. Structure transitoire en apparence simple, les membranes amniotiques présentent un grand nombre d'évènements tissulaires et cellulaires, suggérant probablement une fine régulation moléculaire. Cependant les connaissances sur des processus comme l'angiogenèse, la prolifération, la différenciation, ou l'apoptose restent fragmentaires et leurs mécanismes moléculaires de régulation sont à ce jour peu connus. La vitamine A exerce une grande variété d'effets sur la différentiation, l'homéostasie tissulaire, la prolifération cellulaire et l'apoptose. Nous avons donc initié ce travail dans le but d'explorer le rôle de la vitamine A dans la physiologie des membranes et l'implication moléculaire des rétinoïdes via des facteurs de transcription nucléaires, les Retinoic Acid Receptors ou RARs et les Retinoid X Receptors ou RXRs. En 1er lieu, nous avons caractérisé le profil d'expression des différents acteurs moléculaires du métabolisme de la vitamine A au niveau des tissus et cellules des membranes. Deuxièmement, nous avons étudié, dans les tissus humains et murins, un partenaire hétérodimérisant avec RXR, impliqué dans la physiologie membranaire : LXR. Troisièmement, nous avons développé des techniques de bioinformatique, de culture d'explants et moléculaires permettant d'identifier des gènes cibles des rétinoïdes potentiellement impliqués dans la physiopathologie membranaire. Parmi ces gènes, nous avons choisi d'étudier plus particulièrement le +PA. Nous avons pu démontrer l'induction directe du +PA en transcrits et en protéines en culture d'explants d'amnios ainsi que le rôle du DR5 dans son activation transcriptionelle. En conclusion, l'étude du métabolisme du rétinol et l'étude de ses gènes cibles dans les membranes amniotiques, nous a permis d'aborder la régulation moléculaire de processus physiopathologiques dans cette structure. A terme, ces données pourront être utilisées pour une meilleure compréhension de la physiopathologie des membranes amniotiques afin de développer une meilleure prise en charge diagnostique (test biologique de rupture prématurée des membranes amniotiques) et thérapeutique ("amniopatch" à la vitamine A) en obstétrique.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF