Régulation de l'homéostasie du cholestérol par les récepteurs nucléaires PPARa et LXR dans les macrophages primaires humains

Abstract

Les maladies cardiovasculaires représentent la cause majeure de mortalité dans les pays industrialisés. L'athérosclérose est à l'origine de nombreux décès par accidents ischémiques aigüs. Les macrophages jouent un rôle essentiel dans le développement de cette maladie. Les récepteurs nucléaires Peroxysome proliferators-activated receptor (PPAR) a et Liver X receptors (LXR) sont des récepteurs nucléaires exprimés dans les macrophages humains et impliqués dans la modulation du métabolisme des lipides. Des études cliniques chez l'homme et sur des modèles animaux ont montré que l'activation de PPARa et des LXR par leurs ligands synthétiques peut inhiber le développement de l'athérosclérose. Ceci, indépendamment de leur effet sur les lipides plasmatiques par leurs actions au niveau de la paroi artérielle. Dans un premier temps, nous avons montré dans les macrophages primaires humains que les agonistes des récepteurs nucléaires PPAR et LXR augmentent l'efflux de cholestérol vers l'apoAI non seulement par l'induction de l'expression du transporteur ABCA1 mais également en mobilisant le cholestérol vers la membrane plasmique par l'induction des protéines NPC-1 et NPC-2. Dans un second temps, nous avons mis en évidence que l'activation de LXR induit également la captation sélective des esters de cholestérol provenant des HDL. Cette régulation fonctionnelle est associée à une augmentation de l'efflux de cholestérol vers ces mêmes HDL et à une augmentation de l'expression de différentes protéines telles que l'apolipoprotéine E, la lipoprotéine lipase et la cavéoline impliquées dans les phénomènes de captation des esters de cholestérol. Ceci suggère que l'effet anti-athérogène de LXR soit assuré, en partie, par l'augmentation des flux du cholestérol dans le macrophage humain. Nos travaux sont donc en étroite adéquation avec l'hypothèse de propriétés anti athéroscléreuses des récepteurs nucléaires par leur action directe sur la régulation du métabolisme du cholestérol dans le macrophage.The cardiovascular diseases represent the major cause of mortality in industrial countries. Atherosclerosis is responsible of many ischemic troubles. Macrophages play a pivotal role in the development of atherosclerosis. Peroxysome proliferators-activated receptor (PPAR) alpha and Liver X receptors (LXR) are nuclear receptors expressed in human macrophages that regulate the expression of genes controlling lipid metabolism. Clinical trials and studies on animal models show that PPAR alpha and LXRs agonists can repress development of atherosclerosis by their actions on arterial wall, especially on cholesterol homeostasis regulation in macrophages. First, we have shown that PPAR and LXR agonists induce NPC-1 and NPC-2 genes and proteins expression and stimulate the postlysosomal mobilization of cholesterol to plasma membrane, associated with inhibition of cellular cholesterol esterification. Cholesterol becomes more available for its efflux to extracellular acceptors via the ABCA1 pathway. Then, we have shown that LXR agonists induce a strong increase in selective cholesteryl ester uptake. This functional regulation is associated with an induction of cholesterol efflux out of the cell and an induction in several protein expressions as apolipoprotein E, lipoprotein lipase ans caveolin. These proteins are associated to cholesteryl ester uptake phenomenae. These results suggest that the LXR athero-protective effect is mediated in part by enhanced fluxes in cholesterol intracellular trafficking in the human macrophage.LILLE2-BU Santé-Recherche (593502101) / SudocSudocFranceF