Développement et caractérisation d'un modèle d'addiction chez le rat (du comportement aux transcriptomes)

Abstract

L'addiction est une pathologie chronique qui se caractérise par une recherche compulsive de la drogue, une perte de contrôle sur la prise et une très forte probabilité de rechute. Cette pathologie n'affecte que 15 à 20 % des personnes exposées. Elle résulterait donc de l'interaction entre un phénotype vulnérable et l'exposition à la drogue. La recherche fondamentale et clinique s'est focalisée ces 40 dernières années sur la compréhension des processus psychobiologiques sous-tendant la consommation des drogues. Dans cette démarche, cette recherche a contribué à une très bonne compréhension des bases neurobiologiques des effets inconditionnés et conditionnés de la prise de drogue. Cependant, l'addiction ne correspond pas à une simple consommation de la drogue. Par conséquent, aujourd'hui encore les bases neurobiologiques de l'addiction restent inconnues. C'est certainement l'absence de modèle animal pertinent de la pathologie qui a conduit à cette impasse. En effet, seul un modèle animal de l'addiction permettrait d'en caractériser les mécanismes neurobiologiques associés. Au cours de notre travail de thèse, nous avons : 1, testé le pouvoir addictogène de la cocaine chez le rongeur. Pour ce faire, nous avons opérationnalisé, chez le rat, les 3 principaux critères diagnostiques du DSM IV symptomatiques d'une recherche compulsive et d'une perte de contrôle sur la prise de drogue ; 2, étudié de possibles déterminants psychologiques de l'addiction. Nous avons notamment caractérisé les niveaux d'anxiété et de désinhibition comportementale associés à l'addiction et recherché, avant tout contact avec la drogue, des indices comportementaux prédictifs de l'addiction ; 3, étudié des bases biologiques de l'addiction. Nous avons analysé les modifications transcriptionnelles associées à l'addiction au niveau des structures cérébrales constituant le système de récompense ; système central dans le contrôle des comportements motivés. Comme chez l'homme, seul 17 % de la population exposée développe les critères d'addiction et uniquement après plusieurs mois d'autoadministration intraveineuse de la drogue. De plus, à l'image de l'homme, les animaux dépendants, positifs pour les 3 critères d'addiction, présentent une forte rechute du comportement même après un sevrage de longue durée et une incapacité à limiter la prise (lors d'un accès prolongé à la drogue). De plus, le comportement spécifique de ces animaux ne résulte ni d'une plus grande consommation de la drogue, ni d'une désinhibition comportementale ou d'unniveau d'anxiété particuliers. Enfin, avant exposition à la drogue, ils présentent dans leur majorité un phénotype particulier intégrant des dimensions d'anxiété et de recherche de nouveauté. L'analyse biologique a permis de mettre en évidence l'implication particulière du PFM dans l'addiction. En effet, dans cette structure, l'addiction s'accompagne d'une modification de l'expression de 5 fois plus de gènes que dans les autres structures clés du système de récompense. Ces gènes différentiellement exprimés, correspondant à des protéines impliquées dans la structure des synapses, reflètent une complète réorganisation neuronale et fonctionnelle du réseau. Ces travaux ont permis 1) la caractérisation comportementale du premier modèle animal d'addiction, 2) une meilleure connaissance des indices de vulnérabilité, 3) la détermination de bases cellulaires et moléculaires de la pathologie. A travers ces 3 aspects, ces travaux contribuent à la détermination de nouvelles cibles thérapeutiques pour l'élaboration de traitements efficaces de la pathologie.Although the voluntary intake of drugs of abuse is a behavior largely preserved throughout phylogeny, it is currently unclear whether pathological drug use ("addiction") can be observed in species other than humans. Here, we report that behaviors that resemble three of the essential diagnostic criteria for addiction appear over time in rats trained to self-administer cocaine. As in humans, this addiction-like behavior is present only in a small proportion of subjects using cocaine and is highly predictive of relapse after withdrawal. This addiction-like behaviour seems to be associated with a compulsive seeking of the drug but neither with a differential intake of the drug nor with a disinhibited behaviour or a different anxiety level. This addiction-like behaviour is predicted by behavioural factors relative to anxiety and novelty seeking and is associated with transcriptionnal regulations mainly in the prefrontal cortex.BORDEAUX2-BU Santé (330632101) / SudocSudocFranceF