Microenvironnement et lymphomes B du centre germinatif (importance de la niche mésenchymateuse)

Abstract

Le lymphome folliculaire (FL) est une pathologie tumorale se développant au dépens de lymphocytes B des centres germinatifs des ganglions. Il est caractérisé par une forte dépendance à un environnement ganglionnaire cellulaire et cytokinique complexe. La moelle osseuse fournit également une niche propice au développement du FL, puisqu une infiltration tumorale est observée dans plus de 70% des cas au diagnostic, avec l'apparition ectopique d'un environnement de type ganglionnaire. L originalité et le but de notre projet ont été d étudier in vitro les cellules de FL dans le contexte de leur environnement de soutien, en nous intéressant plus particulièrement à deux compartiments mésenchymateux potentiellement impliqués dans la lymphomagenèse B: les cellules fibroblastiques réticulaires (FRC) et leur précurseur putatif, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) présentes au niveau médullaire et ganglionnaire. Nous avons démontré que les CSM pouvaient acquérir l'ensemble des caractéristiques des FRC après stimulation par le tumor necrosis factor-a et la lymphotoxine-a1b2 ou après contact direct avec des cellules de FL, et devenaient ainsi capables de soutenir la migration, l'adhérence et la croissance des cellules de FL. Cependant, l effet de soutien des CSM et FRC était inhibé suite à leur exposition à un environnement comportant de l interféron-g. En effet, ces cellules mésenchymateuses dans ce contexte développaient une activité indoléamine 2,3 dioxygénase, responsable d effets antiprolifératif et pro-apoptotique sur les cellules tumorales. Ces résultats montrent l importance et la complexité de l environnement cellulaire et cytokinique au cours du FL.Follicular lymphoma (FL) results from the malignant transformation of germinal center-derived B cells that accumulate within lymph nodes. This disease is characterized by an important crosstalk between non malignant cells and the tumoral compartment. Bone marrow also provides a preferential niche for FL malignant cells, since tumoral infiltration is found in up to 70% of FL cases at diagnosis, in association with the emergence of ectopic lymph node-like environment. The originality and the goal of our project were to study in vitro FL cells in respect of their supportive microenvironment. We focused our studies on mesenchymal cell compartments. Two cell populations seemed to be of great interest in B-cell lymphomagenesis: fibroblastic reticular cells (FRCs), and their postulated progenitors mesenchymal stem cells (MSCs). Indeed, cells with phenotypic and functional features of MSCs could be found not only in the medullar but also in the lymphoid compartments. We demonstrated that MSCs could acquire a complete phenotype of FRCs after stimulation with tumor necrosis factor-a and lymphotoxin-a1b2 or after a direct contact with FL cells, and were able to support migration, adhesion and growth of lymphoma B cells. However, the B cell-supportive properties of MSCs and FRCs were overruled following their pretreatment with interferon-g. Indeed, IFN-g-conditioned mesenchymal cells developed functional indoleamine 2, 3 dioxygenase activity, which was reponsible of both antiproliferative and proapoptotic effects on tumoral B cells. Our results underline the key role and the complexity of cellular and molecular environment in FL.RENNES1-BU Sciences Philo (352382102) / SudocSudocFranceF