Développement d'une formulation à base de nanoparticules pour la libération de siRNA dans un modèle de carcinome papillaire de la thyroïde

Abstract

L intérêt d utiliser des nanoparticules en tant que vecteurs de siRNAs est leur capacité à protéger ces derniers de la dégradation par les nucléases et également de leur permettre d être délivrés au niveau de leur cible thérapeutique. Afin d appuyer cette théorie, ce travail s est concentré sur le modèle du carcinome papillaire de la thyroïde. Dans le but de mettre en place une formulation médicamenteuse, une séquence de siRNA ciblant spécifiquement l oncogène ret/PTC1 impliqué dans le développement de ce cancer a été identifiée. Sous forme de siRNA et également de shRNA, cette séquence a montré une efficacité à inhiber l expression du gène ret/PTC1 in vitro et in vivo chez la souris. Pour permettre une administration intraveineuse du siRNA actif, ce dernier a été associé à un vecteur constitué par des nanoparticules de type cœur-couronne. Ces nanoparticles à cœur de poly(cyanoacrylates) d alkyles sont recouvertes par du chitosan qui permet d adsorber le siRNA. Certaines formulations du siRNA vectorisé ont montré une très bonne efficacité antitumorale après avoir été injectées chez la souris par voie intratumorale et également par voie intraveineuse. Enfin, un modèle d étude de la fonctionnalisation de la surface des nanoparticules a été proposé en vue d apporter une spécificité de ciblage des cellules tumorales au vecteur développé.At first, the aim of this work was to identify an efficient sequence of siRNA against the ret/PTC1 oncogene involved in the development of papillary thyroid carcinoma. This sequence was shown to down-regulate the expression of ret/PTC1 oncogene in vitro and in vivo in mice after administration as a siRNA and after integration in a shRNA. As a second goal of this work, the active siRNA was formulated in nanoparticulate formulations to allow in vivo administration in mice bearing model ret/PTC1 tumor by intratumoral and intravenous routes. Some formulations of the vectorized siRNA were found efficient to reduce tumor growth including after intravenous administration. In the last part of this work, a methodology was developed to add cell recognition properties to the nanoparticles to further improve their targeting specificity toward the tumor cells.CHATENAY M.-PARIS 11-BU Pharma. (920192101) / SudocSudocFranceF