Bah, I.B.

Diallo, S.

Dieng, T.

Faye, O.

Gaye, O.

Konate, L.

Legros, C.

Trape, Jean-François

Horizon / Pleins textes

a- <’* ~ 
Bull. Soc. Path. Ex., 84, 1991, 298-303 , h ”3 
I 
ESSAI DE L’HALOFANTRINE (”) 
DANS LE TRAITEMENT DE L’ACCÈS PALUSTRE 
A PLASMODIUM FALCIPARUM A DAKAR (SÉNÉGAL) .* 
Par S. DIALLO (**I, O. GAYE (**), I. B. BAH (**), J. F. TRAPE (***), L. KONATE (***), 
C. LEGROS (***). Th. DIENG (**) & O. FAYE (**) (****) 
RÉSUMÉ 
L’halofantrine (Harfonno) a été administré à I 4  enfants et I5 adultes présentanr un accès 
de paludisme à P. falciparum et résidant à Dakar (Sénégal) et banlieue à la dose torale 
de 24 mg/kg p. c. pour les premiers et de I 500 mg pour les seconds en 3 prises espacées 
de 6 heures. 
Ce traitement a permis d’obtenir la disparition de la fièvre dans tous les cas dans 
un délai de 36,3 =k 19,9 heures et des céphalées dans 93,l % des cas dès J3. 
Une réduction de 93,6 % de la densité parasitaire moyenne qui s’élevait à 
27 710 trophozoïtes/mrd de sang a été enregistrée dès le lendemain du traitement et le 
déparasitage complet obtenu chez tous les patients, dont 3 hébergeaient des souches de 
P. falciparum chloroquino-résistantes, dans un délai moyen de 58,O f 14,7 heures. Dans 
3 cas (147 %) une réapparition de la parasitémie a été observée Ci J,4 dont I seul a pu  
bénéficier d’une nouvelle cure d‘halofantrine qui a été efficace dès J,. 
Les seuls signes d’intolérance ont été des nausées, des vomissements, une légère diarrhée 
et des vertiges qui n’ont affecté que 13,s % des sujets traités. Aucune anomalie n’a été 
décelée sur le plan biologique. 
Ces résultats confirment r‘efficacité et la bonne tolérance de I’halofantrine et permet- 
tent de lui attribuer une place de choix parmi les médicaments de recours pour traiter, 
dans notre zone, l’accès palustre à P. falciparum chloroquino-résistant. 
:i 
.& 
r, 
Mots-clés: HALOFANTRINE, AccÈs PALUSTRE, P. fakiparum, DAKAR, SÉNÉGAL. 
SUMMARY 
Clinical trial of halofantrine (*) in rhe treatment 
of acute Plasmodium falciparum malaria in Dakar (Senegal). 
.I: I 
i 
Halofantrine has been given to 14 children and I5 adults suffering from an acute attack 
of P. falciparum malaria and living in Dakar (Senegal) to a total dose of 24 mg/kg/body 
weight for the first group and 1,500 mg for the second in 3 times at 6-hourly intervals. 
4 
3 
:! 
(*) HaIfan@, Laboratoire Smith Kline / French. 
(**) Service de Parasitologie, Faculté de Médecine et de Pharmacie. Dakar (Sénégal). 
J I  
.q 
(***) Centre ORSTOM, ËP 1386, Dakar (Sénégal). 
(****) Manuscrit no 1156. Accepté le 30 mai 1991. 
BULLETIN DE LA SOCIËTË DE PATHOLOGIE EXOTIQUE 299 
This treatment has allowed rhe fever to clear in all cases within 36.3 & 19.9 hours 
and headache to disappear at D3 in 93.1 % of cases. 
A reducrion by 93.6 % of the average parasite density which ampunted before treat- 
nient to 27,710 trophozoites/mm‘ of blood has-been recorded from the day following the 
beginning of treatment and the parasite clearance obtained in all the patients of whom 
had chloroquine-resistant P. falciparum strains in mean time of 58.0 & 14.7 hours. 
In 3 cases (10.7 %) a recrudescence of parasitemia has been noticed in D,,. Only I 
of them was treated again with halofantrine which proved efficient from 0,. 
The onb  adverse reactions have been nausea, vomiting, a slight diarrhoea and dizziness 
which affecred only 13.8 % of the patients. No abnormality has been noticed at a biolo- 
gical level. 
These results confirm the efficacy and good tolerance of halofantrine and allow to 
list it among the resource drugs used for the treatment of chloroquine-resistant P. falci- 
parum malaria in our area. 
Key-words: HALOFANTRINE, ACUTE MALARIA, P. falcipamm, DAKAR SENEGAL. 
INTRODUCTION 
L’apparition et l’extension de la résistance des souches de P. fakiparum 5 
la chloroquine imposent de rechercher de nouveaux produits antipaludiques suscep- 
tibles de prendre le relais à plus ou moins brève échéance. C’est dans ce cadre 
que s’inscrivent les essais cliniques de nouveaux médicaments et d’associations 
d’antipaludiques connus en vue d‘accroître leur efficacité. L’essai de l’halofan- 
trine dans le traitement de l’accès de paludisme effectué au Sénégal où les premiers 
cas de résistance à la chloroquine in vivo viennent d’être signalés par TRAPE et 
coll. (9) et GAYE et coll. (6) entre dans ce cadre. 
I1 s’est déroulé en décembre 1988 et janvier 1989 dans une zone oÙ le palu- 
disme evolue de I’hypoendémicité en saison sèche à la mésoendémicité en saison 
pluvieuse, la transmission de la maladie s’effectuant essentiellement au cours et 
au décours de cette dernière qui va de juillet à septembre. 
PATIENTS ET MÉTHODES 
Les patients ont été recrutés parmi les sujets suspects de paludisme envoyés 
au laboratoire pour la recherche et l’identification des espèces plasmodiales Cven- 
tuelles et leur numération. Sont inclus dans l’essai ceux d’entre eux qui étaient 
parasités exclusivement par P. falciparum et présentaient au moins 
2 O00 trophozoïtes (T. PJ/mm3 de sang, un état général non altéré avec absence 
de chloroquine dans l’urine (Méthode de DILL et GLASKO). 
Tous les sujets retenus sont interrogés pour enregistrer les plaintes et soumis 
à un examen clinique avec prise de la température corporelle, de la tension arté- 
rielle et du pouls. Après quoi, une goutte épaisse (GE) et un frottis sanguin sont 
confectionnés pour la recherche et la numération des hématozoaires et une prise 
de sang veineux effectuée pour évaluer le taux d’hémoglobine et l’hématocrite 
d’une part et d’autre part, les taux de transaminases, de phosphatases alcalines, 
de créatinine et de bilirubine. 
300 BULLETIN DE L A  SOCIETÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE 
La recherche et la numération des trophozoïtes de P. falciparuin est faite sur 
la GE par I’esamen systématique du nombre de champs microscopiques à I’immer- 
sion permettanr de dénombrer 1 O00 leucocytes ou 500 trophozoïtes. La densité 
parasitaire est exprimée en nombre de trophozoïtes/mm3. 
Le traitement a consisté à administrer I’halofantrine en 3 prises espacées de 
6 heures aux enfants à la dose totale de 24 mg/kg de poids corporel (p. c.) sous 
forme de suspension buvable et aux adultes celle de 1500 mg sous forme de 
comprimés le jour du traitement correspondant à JO. 
Les patients sont ensuite revus tous les jours de JI à 3, puis à J, et‘ JI.,, et 
examinés comme précédemment avec confection d’une GE et d’un frottis sanguin 
et prise de sang à J5 pour réévaluer les paramètres hématologiques et biochimi- 
ques précédemment énumérés. 
Au total, 29 patients atteints d’accès palustres à P. fakiparum ont été correc- 
tement traités et régulièrement suivis. Ils étaient âgés de 3 à 48 ans (âge moyen : 
15,5 ans). Parmi eux, 14 âgis de 3 à 12 ans ont recu la suspension buvable et 
les 15 autres âgés de 14 ans et plus, les comprimés. 
ESULTATS 
1. Efficacité du traitement. 
a) Données cliniques. 
Tous les 29 sujets retenus se plaignaient de céphalée. Celle-ci était associée 
à des frissons (89,6 Vo des cas), une hmerthermie (82,2 To), des vertiges (62,l To), 
des douleurs abdominales (51,7 Voo). Les autres signes étaient des nausées (48,3 Olo), 
des vomissements (41,4 olo des sujets), de la diarrhée (31,O Yo), la pâleur (20,7 VO), 
l’hypotension (13,8 olo) et le prurit (13,s Olo). 
Dès JI, me baisse significative des plaintes a été notée, les céphalées n’affec- 
tant plus que 37,O Vo de l’effectif examiné et l’hyperthermie 33,3 Vo. A J,, aucun 
des patients n’était fébrile, le délai moyen de disparition de la fièvre étant de 
36,3 Yo & 19,9 heures. Toujours à J3, les céphalées n’intéressaient plus que 
6,9 Vo de l’effectif traité et à J, pratiquement tous les signes cliniques réperto- 
riés avant traitement avaient disparu, sauf la pâleur et l’hypotension qui ont persisté 
jusqu’à JI, chez 2 patients. 
b) Données parasitologiques. 
L’activité amiparasitaire a été évaluée par 2 critères, à savoir le taux de guérison 
et le taux de la réduction de la parasitémie (tableau I). 
En ce qui concerne le taux de guérison, sur les 29 patients traités, 27 ont 
été contrôlés 2 JI et parmi eux, 3 étaient négatifs, soit 11,l Vo. A J2, sur 
29 examinés, 20 (69,O Vo) n’hébergeaient plus P. falciparum. A J3, J,, J5 et Ji, 
aucun sujet parasité n’était dépisté sur 29 examinés à chaque fois. A J,,, 
3 positifs étaient enregistrés sur 28 examinés, soit 10,7 To avec des parasitémies 
respectives de 220, 150 et 2 550 T. Pf/mm3 de sang. Ces cas de réapparition de 
Ia parasitémie concernaient des enfants de 3 ou 4 ans traités avec la suspension 
buvable. Parmi eux, celui qui présentait Ia parasitémie la plus forte a réagi favo- 
BULLETIN. DE LA SOCIÉTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE 301 
TABLEAU I 
et taux de réduction de la parasitémie après traitement. 
Essai de I’halofantrine. Taux de guérison 
JO JI J2 J3J4JSJ7 514 
Total examiné 29 27 29 29 28 
Total sujets nigatifs O 3. 20 29 25 
Taux de guérison (%) 11,l 69.0 100.0 - 89,3 
t I I I l I I I I 1 27710 1 1770 1 6 1 O 1 2 1 -’ *Densite parasiraire moyenne/mm3 P.P.M.) 
’ i  **(2 720 - 524 OOO) 
% Reduction parasitémie (40 RP.) - 93,60 99,97 100,o 99,99 
D. P. M. (sujets positifs JI) 36450 4500 
I -  l I I I I 1 
% R.P. (sujets positifsJ1) 87,6 
D. P. M. (sujets positifs JZ, 62290 26590 310 
I 1 I I I l I I I 1 
% R.P. (sujets posirifsJ2) 57,3 99,s 
* Moyenne g&méhique 
** Densités parasitaires extrêmes B JO 
rablement à une nouvelle cure d’halofantrine identique à la première avec dispari- 
tion définitive des parasites dès J2. Les 2 autres n’ont pu être retrouvés que tardi- 
vement à J35 et J,, respectivement où l’un d’eux s’était négative spontanément 
et l’autre encore faiblement parasité a été traité avec la chloroquine, l’halofan- 
trine n’étant plus disponible. 
Dans tous les cas, la disparition de la parasitémie a été totale dès J,, le délai 
moyen de disparition des parasites était de 58,O -+ 14,7 heures. Ce délai varie 
en fonction de la charge parasitaire avant traitement. C’est ainsi que les 3 sujets 
qui se sont négativés dès JI avaient une densité parasitaire moyenne (DPM) de 
3 889 T. Pf/mm3 de sang à JO contre 36 450 T. Pf/mm3 chez les positifs à J, et 
62 290 T. Pf/mm3 chez les positifs à J2. 
S’agissant de la réduction de la parasitémie, pour l’ensemble des sujets traités, 
la DPM de 27 710 T. P’m3 est passée à 1 770 a J I  et 6.0 à J2 soit des taux 
9 
La+ 
.) 
301 BULLEThV DE LA SOCIETE DE PATHOLOGIE EXOTIQUE 
de réduction respectifs de 93,60 To et 99,97 To. Si on ne tient compte que des 
sujets positifs, à J,, la réduction de la DPM était de 87,6 To et a J2 de 99,5 070 
par rapport à JO. 
2 .  Tolérance. 
Sur le plan clinique, 1 seul des 29 patients a signalé un vomissement survenu 
5 heures après la première prise du médicament qui ne s’est pas répété, 2 autres 
se sont plaints de nausées à J, associées dans un cas à une légère diarrbée et 
1 autre de vertige 2 J2 ayant duré 12 heures. Aucune plainte n’a été enregistrée 
chez les autres patients (86,2 070) et l’examen clinique a été négatif chez tous. 
Aucune variation anormale des valeurs moyennes de paramètres biologiques 
explorés à JO n’a été notée à J,. Sur le plan individuel, le taux de SGPT s’était 
accru pour se situer légèrement au-dessus de la normale chez 2 patients qui ne 
présentaient aucune autre anomalie. 
DISCUSSION 
J .  I 
L’halofantrine administré à la dose totale de 24 mg/kg p. c. chez l’enfant et 
1 500 mg chez l’adulte en 3 prises espacées de 6 heures a permis d’obtenir chez 
les 29 patients atteints d’accès palustre à P. falciparum la disparition de la fièvre 
dans la totalité de cas dans un délai‘moyen de 36,3 2 19,9 heures. Ce délai est 
comparable à celui qui a été enregistré par WATKNS et coll. au Kenya (10). 
Le déparasitage complet a été obtenu chez tous les sujets dès J3, le délai moyen 
de disparition de la  parasitémie étant de 58,O -+ 14,7 heures (30 h 05-82 h 10). Chez 
des patients parasités par la même espèce plasmodiale ayant reçu le même traite- 
ment, ce délaï était de54,8 heures dans I’étude de WATKINS et coll. (IO), 52,97 -t 21,s 
dans celle de -TCHANG et WONGTEPTIEN (3). I1 est apparu nettement que ce délai 
augmente avec la densité parasitaire moyenne et dépasse rarement 85 heures. Mais 
la persistance plus ou moins prolongée de la parasitémie s’accompagne dans tous 
les cas d’une réduction hautement significative de celle-ci qui se manifeste dès le 
lendemain du traitement et se poursuit jusqu’à la disparition totale des parasites. 
Parmi les sujets déparasités, 3.  hébergeaient des souches de P. falciparum 
chloroquino-résistantes in vitro et in vivo, ce qui confirme une fois de plus I’effi- 
cacité de I’halofantrine sur de telles souches à la suite des travaux de COSGRIFF 
et coll. (4) et plus récemment de WATKINS et coll. (10). 
Nous avons enregistré 3 cas de réapparition de la parasitémie à J,,, soit chez 
10,7 070 des sujets rems à cette date. I1 pourrait s’agir d’une réinfestation ou de 
recrudescences liées àune biodisponibilité insuffisante du médicament par suite d’une 
absorption incomplète comme cela a été le cas chez des patients traités par BOUDREAU 
et coll. (2). En faveur de cette dernière hypothèse s’inscrit le déparasitage complet 
obtenu dès J, apr& une 2e cure d’halofantrine chez un des sujets concernés; 
Des cas de réapparition de la parasitémie ont été signalés par certains 
auteurs (10, ll), tandis que d’autres n’ont pas enregistré de recrudescences (3, 8). 
S’agissant de la tolérance, elle a été excellente chez 86,2 o70 des sujets traités 
et les manifestations enregistrées chez les autres n’ont pas nécessité de traitement 
303 BULLETIN DE LA SOCIËTÉ DE PATHOLOGIE EXOTIQUE. 
symptomatique. Cette bonne tolérance de l’halofantrine au cours de l’accès palustre 
Dans l’ensemble, les troubles gastro-intesCinaux (nausées, vomissements, diarrhée, 
douleurs abdominales) dominent largement mais n’intéressent que -1 5 To environ 
des sujets traités dans les cas les plus défavorables. 
Tous ces résultats confirment l’efficacité et la bonne tolérance de l’halofan- 
trine et permettent de lui attribuer une place de choix parmi les médicaments 
de recours pour traiter, dans notre zone, l’accès palustre à P. falciparum 
chloroquino-résistant. 
! à P. falcipamm a été signalée par de nombreux auteurs dans divers pays (1, 2, 5 ,  7). 
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_: 
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Essai de l'halofantrine dans le traitement de l'accès palustre à Plasmodium falciparum à Dakar (Sénégal)

Essai de l'halofantrine dans le traitement de l'accès palustre à Plasmodium falciparum à Dakar (Sénégal)

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