大鼠肝细胞癌变过程中,肝细胞核和细胞质的核糖核酸(RNA)的复杂性有改变,这个变化在诱癌的“早期”(2周之内)已出现,并延续在肝细胞癌变的整个过程中。反映了肝细胞基因表达系统的变化。高等生物具有复杂的基因组织,Britten等人应用DNA复性动力学的方法,按其复性速度的快慢,将真核生物的DNA分为单一顺序、中度重复顺序和高度重复顺序三类不同的基因组织,对基因组织的研究深入了一步

杨英浩

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少少矍学峻堂皿丝丝生笙旦鱼第兰塑二甲基黄 (D A B) 诱发大白鼠肝细胞癌变过程中,各基因组转录活性的观察1.癌变过程中高度重复顺序基因组活动的复杂性观察杨英浩 罗超权 罗健扬 戴瑞英徐 晓 利 指 导( 生物化学教研室 )大鼠肝细胞癌变过程中,肝细胞核和细胞质的核糖核酸 ( R N A ) 的复杂性有改变)这个变化在诱癌的“早期”( 2周之内 ) 已出现,并延续在肝细胞癌变的整个过程中「’ 一 6 , 。反映了肝细胞基因表达系统的变化。高等生物具有复杂的基因组织, B ir t e n 7 等人应用 D N A 复性动力学的方法,按其复性速度的快慢,将真核生物的 D N A 分为单一顺序、中度重复顺序和高度重复顺序三类不同的基因组织,对基因组织的研究深入了一步。高度重复顺序 D N A,重复频率 高,在 基因组中重复九千次到几万次,因此 复 性 速 度快,cot 值在 10“ ’以下。其功能与基因的表达及调控有关。H o u ck 等` “ J证明,反转重复顺序大部分转录到不均一核 R N A ( H n R N A )的双链区,且这种 H n R N A 的双链区在 m R N A 的形成过程中起着调节作用。其中的转座子可以作为生物学开关,.通过插入特定的部位以开放或关闭基因,由于插入部位不同,或关闭相邻基因,或开放一个不表达的基因。因此,转座作用不但能促进信息在染色体上的重排,而且在细胞分化及癌变过程中,对基因的表达也起重要作用仁。 。 。本文采用固相核酸分子杂交技术,着重研究肝细胞癌变过程中,高度重复顺序基因活性的变化,特别在诱癌的早期阶段,基因转录产物 R N A 的变化。实验观察到,诱癌“早期 ,与高度重复顺序 D N A 互补的肝细胞 核 R N A已有变化,以及细胞核 R N A 向细胞质的传递也发生改变。材料与方法,, 、实验动 物:采 用 雄性 w is te r 鼠,体 重15 0~ 2 0 0 9,分为四组,每组 2 0~ 3 0只,一组进食普通饲料 ( 正常组 ),另三组进食含 D A Bo.o G%的饲料,进食时间分别为 2 周、8周和直至诱发肝癌。大白鼠肝细胞核的分步分 离:按 前 文 方法川。一R N A 的 抽 提 和 纯 化:用 热 酚、SDS法〔 `。’川,作如下修改, R N A 经水 饱 和 酚 抽提,加入二倍体 积 乙醇 和 2 %醋酸 钾 沉 淀R N A , 将,R N A 溶于适量 的 0.01 M p H 6.8 磷酸盐 缓 冲 液 (P B S) 中,加 入链 霉 蛋 白 酶( p r o n郎 e ) 2 0 0 卜g /m l,在 3 7 ℃下保温三小时,再用水饱和酚披提, 乙醇沉淀 RN A,通 过 葡聚糖一 G 50 柱,收集 R N A 洗脱峰,用 乙醇沉淀备用。一 `D N A 的抽提纯化和超声切削抽提方法同前文〔” ’ “ ” “ 〕。将提取的 D N ^ 溶于适量 O.01 M BP S 中,加入 p r o asne (加 o 林gm/ l )在 37 ℃保温三小时,用双燕水将 D N A 稀释到 1 m g m/ 1左右,在冷冻条件下超声切削,1.6~ 1.8 A / 30 s e c / 10 m l,切削三次。加 6 N Na 0 H 使最终浓度为 O.3 N,置于 37 ℃保温 18 小时,以去除污染的 R N A。将碱水解液用 6 N H c l 中和至中性,用氯仿一异戊醇 哈24, I v /V )抽提 2~ 3 次,抽提液对水透析,用乙醇沉淀 D N A。扮卜.r.DOI : 10. 13471 /j . cnki . j . sun. yat -sen. univ (med. sci ) . 1985. 0016产J盆甲矛经基磷灰石 ( H A )的制备q.乒M ca c l,l 0 0 0 m l 和 。.S M Na : H阅`1 0 0 0 m l,分别盛 于分液漏 斗 中,在 约 10 。~20 0转 /分 搅 拌 下,将上述两种溶液同时均速加入到盛有 2 0 0 m l zM Na c l 溶液的大烧杯内。溶液滴完后,继续搅拌 1小时。沉淀置于冻箱过夜,用 0.0 0 5 M p B S p H 6.7 漂洗数次。沉淀悬浮 在 o.o o 5 M p B S 中,用 N a 0 H 调 p H至 8.5,搅拌下煮沸 l h。冷 却后 用 0.o 01 MP B S p H 7.6 漂洗沉淀数次,然后将 H A 沉 淀悬于 o.o 01 M BP S p H 6.7 中,置 冰 箱 内备用〔 ’ 3 , 。单一顺序、中度重复顺序和高度重复顺序D N A 的分离经超声切削的 D N A 用0.03 M p B s p H 6.8稀释至约 5 0 0 拌s/ m l,加 N a o H 使最终浓度至0.I M,室温下变性 15 分钟,用 H cl 调 节 至pH 中性,于沸水浴内加热变性 10 分钟,迅速在乙醇冰浴中冷却。用浓的 BP S 溶液调 节盐浓度至 0.12 M。置于 60 ℃水浴中“退火” ,以C Ot 值为 2 0 计算“退火”所需时 间 ( co t 值为 D N A 浓度与时间乘积,单位为 克 分 子·秒·升一 ’ )。 “退火”后取出祥本,上 H A 柱,在 60 ℃水浴中分部洗脱,用 0.12 M BP S pH6.8 洗脱属于单链部分,再 用 0.4 M BP Sp H6.8 洗脱属双链部分,分 别 收集 O.12 M PBS洗脱部分和 o.4 M PBS 洗脱部分,对水透析,作进一步分离和纯化。将。.12 M P B S 洗脱部分,加热变性,调节样本 PB s 浓度至 0.12 M,置 于 60 ℃水 浴中“退火,到 C o t 2 0 0为止,上 H A 柱,分别用 O.12 M 和 O.4 M BP S pH 6.8分部洗脱,收集。.12 M P B s 洗脱部分,加入二倍容积 乙醇沉淀,此部分属于单一顺序 D N A。0.4 M BP S洗脱部分,同样用 乙醇沉淀,1此部分属于中度重复顺序 D N A。将 0.4 M P B s 洗脱部分,加热 变 性,调节 P B s 浓度 至 0.12 M,置 60 ℃水浴 中“退火” ,co t 值 1。咔 ~ 10. `,为止。上 H A 柱,分部洗脱,O.12 M BP S 洗脱部分,为中度重复顺序 D N A,0.4 M P B s 洗脱部分,为高度重复顺序 D N A。将上述二个部分,分别用二 倍容积乙醇沉淀,贮备在冰箱备用。应用时可分别将各部分对水透析之`浓缩`” j 。核 R N A 体外 ”6 1 标记方法同前文〔” , 反 应 完 后,上 葡聚糖一G 50 柱,用蒸馏水洗脱,收集比放射 强 度 和.o D.(光密度 )值高的 1 至 2 管,再用酚抽提、透析、浓缩。制备的`” I一R N A 的比放射 活 性为 2.4~ 3.o x 1 06 c Pm /拼g R N A。滤膜固相核酸分子杂交实验D N A 滤膜制备是用我组摸索的浸泡 法。使用 sc址e i e h e r & S e h u e l l (厂 ) 的硝酸纤维滤膜,以下简 称 ( 滤膜 ),直 径 30 m m,孔径0.4 5 林m。取一 定 量 的 D N A,加 6 N N a 0 H使其终浓度至 o.I M,室温下加碱变性 15 m in,用 6 N H C I调 pH 至中性 , 在沸水中加 热 变性 10 m in,取出立即倾入在 乙醇冰浴中预冷的等容量的 12 x s SC ( 1.S M 氯化钠一 0.i 8 M 柠檬酸三钠 ) 中冷却。取一定量加入带盖的小瓶中,加入预先用 Z x 昭 C 湿润的滤膜一块,滤膜在间断摇动下浸泡一定时间 (视室温而定 ),取出滤膜,制成实验用直 径 为 6 m m 的 小 滤膜,在 80 ℃烤 4 h 备用。如此制得的滤膜 D N A吸附可达 2 5f; g c/ mZ。滤膜固相核酸分子杂交根 据 iG uo s iP e 和s p i e g e lm a n 张玉砚及 B o n ne r 等的方法。作如下修改,含 D N A 的滤膜与` 2叹 标记的正常肝细胞核 R N A (’ ” I一R N A ) 杂交,在此反应系统中,分别加入正常肝细 胞 核 或 细胞质NRA,进食 D A B 饲料 2 周、8周以及 肝 癌的细胞核或细胞质 R N A,作为核 酸杂 交 的竞争抑制剂,以不 加 入 竞 争 R N A 的`幼 I-R N A一 D N A 杂交体的杂交率为 10 。% (为 对照 )。反应体系中加入竞争 R N A 之后,由于排斥或竞争` “ 5 1一 R N A 与 DN A 形成杂交体,这种情况下形成的杂交体与对照相比,计算出剩余杂交百分率。实验体系中,我们加添了异沉性的酵母 R N A 30 仓件g,可以减少滤膜非特异的吸附,降低本底数值。实 验 结 果D N A 在 H A 柱上的层析洗脱行为分别取天然 D N A、变性 D N A 和单一顺序 D N A 2 0·D·,用 0.0 3 M p B S p H 5.6稀释, -在室温条件下吸 附在 用 0.03 M BP s pH S.6平衡的 H A 柱上 ( 。.g x 1.5厘米 ),用同一缓冲液洗去不吸附的成分,层析柱座 在 水 浴 槽中,加热至 60 ℃,维持在此温度 下,分 别 用0.1 2 M、o.i 6 M、o.2 0 M、0.2 5 M、0.4 M-o.s o M P B s p H S.6,进行分级洗脱,收集各部分洗脱液,测定各分段洗脱 液 2 6 0 n m 的光密度。结果如图 1。我组分离纯化的单二顺序 D N A 样本冬上经基磷灰石柱层析时,全部在 o.12 M 尸B s 以前洗脱。高度重复顺序 D N A 和癌前期及癌变后胞核和胞质 R N A 竞争抑制实验。高度重复顺序 ND A 变性以后,固定在硝酸纤维滤膜上,与` 2 5 1 标记的正常肝细 胞 核NR A 杂交丫采用正常鼠肝细胸擂咖A,和进食 DA B 饲料后不昆时期的好细胞核 R N A 为竞争核馥,作挤酸的竞争抑制试验。 `结果见图2。莽 一,~ 召口即:岁户心心砚书笔勺心6.、台哈临七幻月6。之七针6戈汾.勺.之刊16.芝心协峪.毛O己石省劝口觉才四 动口争 R 材 A `魂夕)电舞幼勺, 以才旧 2.荡发生续奴净口刀浦与. 勺林记司众解城幽减丸拟八叙女.闰落动玻幼叙拜以尧争初制曲.狂.尤争 尺 即 A石一毖书抓胡执奸钾鹿城朋 A~ 抽食。才月二观入阳伙解细晓椒尺凡喊一 确长 DAB入用六闷认奸妇旅撼月朋一 孙刁诱反奸戒均戒州施雍 R服图 1所见,天然 D N A 在径基磷灰石柱层析时,绝大 部 分是 在 0.4 M BP s 中洗脱,这部分是属于双链 的 D N A,仅 有 少 部 分 在。.12 M BP s 以前被洗脱,此部分属于单链的D N A,可能天然 D N A 在制备过程 中,有 部分 D N A 降解变性呈单链分子。变性的 D N A,属于单链分子,全部均在 O.16 M BP S 以前洗脱,主要部分集中在 0.12 M BP S 洗脱峰内。, ·用正常肝细胞核·R N A 作竞争剂,使用量达 8 0 “ g·时,其剩余杂交为 2 6.。%。若采用D A B 诱癌不同时期的肝细胞核 R N A 作竞争剂,见到进食 。 A B 饲料 2 周时,大鼠肝细胞核 R N A 的竞争抑制能力最强,剩余 杂交为2.。% , 进食 D A B 饲料 8 周的大鼠 肝细胞核R N A 作竞争剂时,其剩 余 杂 交 为 1 2.0% ,D A B 诱发肝癌的胞核 R N A 作竞争剂,则刹余杂交为珍 .6 %。结果显示出,高度重复顺序p N A 转录的产物一 R N A,在正常肝细胞核中具有一定顺序和数量,这些正常肝细胞核 R N A所具有的碱基顺序,在 D A B 诱发癌变 过 程中,以及肝细胞癌变之后的细胞核 R N A 中均具有。且竞争能力更强,尤其是 D A B 诱癌 2周灼肝胞核 R N A,剩余杂交仅有 2.0%。(韶à叹魂邢不充 争 R刀几 `心 》阅 孰 力扮减乃.“ J探峪同映成 斤泞 A艺愁氛盛。 . , 二。’二款器昙瑞纂蹂豁器一 助B毋放肝戒屹戌妇脚滋闪刃冷图 3是高度重复顺序 D N A 和正常肝细胞核 R N A 杂交,采用正常鼠肝细胞质 RN A,和进食 D A B 饲料后不同时期的肝细胞质 R N A为竞争齐叭 作核酸的竞争抑制 试 验。结果 见到,使用正常肝细胞质 R N A 为竞争剂,当竞争核酸加到 8 0 林g 时,其剩余杂交为 7 4.8%。若采用 D A B 诱癌不同时期的肝细胞 质 R N A作竞争剂时,见到进食 D A B 饲料 2 周的鼠肝细胞质 R N A 的竞争抑制能力最强,剩余杂交为 4 4.5% ; 进食 D A B 饲料 8周的鼠 肝 细 胞质 R N A 的竞争抑制能力减弱,剩余杂 交 为5乳 5% , 肝细胞癌变后,·癌细胞质 R N A 的竞争抑制能力又增强,剩余 杂 交为 46.6%。结果显示出高度重复顺序 D N A 的转录产物—R N A , 在正常鼠肝胞质中 R N A 的碱基顺序 ,伺样也出现在 D A B 诱发肝细胞癌变过程中,以及肝癌变之后。讨 论我们采用固相核酸分子杂交的技术,观察到 D A B 诱发肝细胞癌变过程中,以及肝细胞癌变之后,」’高度重复顺序基因组转录活性的变化。进食含有 D A B 饲料 2周的鼠肝 细胞 核R N A 的竞争抑制能力最大,其次 为 D A B 诱癌 8周和肝细胞癌变的核 R N A,而正常肝 细胞核 R N A 的竞争能力最小,结果表明,正常卜~ 肝细胞核 R N A 与高度重复顺序 D N A 互补的碱基顺序,在肝癌变过程 以及癌变 之 后 的 核R N A 中均存在,而且有所增加,说明在 D A B诱癌过程中,高度重复顺序基因组的转录复杂性增加。此结果与徐亚男等人采用变性的 D N A膜与正 常 肝r R N A (核糖核蛋白体 R N A ) 杂交,用大 鼠正常肝核 R N A 以及用二 乙基亚硝,~ 胺诱发肝癌不同时期的肝核 RN A 竞争杂交的结果相似。鼠肝细胞核中合成顺序 复 杂 的 R N A 仅有 1 % 被 释 放到胞质,其余大部分的 R N A是在核内降解,一般 不 被 释 放 到 胞 质 中。s he ar er 等 用 3产一甲基一 4一二 甲 基 偶 氮 苯( 3 `一Me一D A B ) 诱发大鼠原发性肝癌 中,发现正常肝细胞中只存在于细胞核内的 RN A 顺序,在诱发的肝癌细胞质中出现,而且在给致癌剂 6 天郎发现细胞核 R N A 向细胞质内传递的改变。G ar er at’认为用二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌过程中,细胞核 R N A 向细胞质内传递机制的改变,比转录水平的变化显得更重要。` 本文结果丧明,高度重复顺序 D N A 相关的存在于正常肝细胞核 中 的 R N A 顺 序,在D A B 诱发肝癌过程中,以及肝癌变之后的胞质中均存在,D A B 诱癌 2 周的胞质中增 加 最明显,诱癌 8周和肝癌变后也增加。说明致癌剂的作用可能影响到转录水平的基因表达,和转录后加工修饰过程 ; 可能也影响到 细 胞 核R N A 向细胞质内选择性传递失调。这在 D A B诱癌早期 ( 2 周 ) 的作用最明显。aP et l 等用体 外 系统 研究中指出,从核中释放 R N A 依赖于温度和胞质中可利用的能源。有趣的是当 3`一M -e D A B 结合到细胞 核时,核 R N A 的释放不依赖于可利用的能源,仅依赖温度和 M g+ 十 。实验用 3`一 M e一D A B 处理 鼠肝细胞核和对照鼠肝胞质温育 , 与使用同样的细胞核和 3/一 M“ 一 D A B 处理的肝胞质 温.5.育比较,结果与对照 鼠肝胞质温育的核 R N A释放的量减少了一半,认为 R N A 的核质 传送是受胞质中存在的巨 分 子 的 正 负 反 馈调节。用核糖核酸酶抑制剂实验证明,存在于细胞核和核膜中的核糖核酸酶,参与 了 核 R N A的加工修饰和传送。偶氮致癌剂诱发肝癌中核内核搪核酸酶活性 降 低。因 此 认为核 内 核糖核酸酶的修饰可能是 3`一Me 一 D A B 改变 核R N A 释放的机制之一。然而核 RN A 的加工修饰和传送是个复杂的过程,这方面仍然了解得很少,而偶氮致癌剂也可能从多方面来干扰这个过程,是不难理解的。目前实验证明,致癌剂除了对转录水平的基因表达调控之外,对转录后加工修饰是另一个调控作用,还可诱导细胞核释放 重 复顺 序R N A。aD vi dso n 等指出,核重复顺序 R N A的作用在于调节 R N A`加工修饰水平 的基 因表达。p at el 等认为胞质中 3声一 M e一D A B 的 存在,迅速地破坏核质的反馈机制,这个机制控制了新合成的非核糖体 R N A 的传送加工修饰过程。小 结本文用核酸分子杂交方法观察到,正常肝细胞核中所含的与高度重复顺序 D N A 相关的核 R N A 的碱基顺序,在 D A B 诱癌 过程 中以及癌变之后的胞核 R N A 中均能找到,而且量也有所增加。同样也观察到,高度重复顺序D N A 转录产物一R N A,经过加工修饰后,由细胞核向细胞质内的传递增加。这些变化与基因表达、肝细胞癌变的关系如何,仍有待进一步的探讨。今 考 文 欲1[ 〕 关惠连等:二甲基黄诱发大白鼠肝 癌癌 变过程中的核酸分子杂文竞争抑 制 试 验。中ht 医学院学报 2 ( 3 ):5 7 7 , 1 951[幻 S h e a er r R W e t al : A l t e r ed r e gu l t io n o f比 e t ar n sP O r t o f R N A f or m n u c l e u s t oOy t o P fa sm in r a t h e Pa t o ame e l l s.aCn e匕rR绍 3 2:3 3 9,19 72C3〕 G a r e t C T a t a l: C Om P e t i t iv e R N A一D N A均肉r i d iaz t i o n o f n u e l e a r a n d m i e or s o m a lRN A d u r i n s d i e t h v l· n i t or s aln in e h e P a ot·e a cr i n o gen e s i s.Qn e e r R e s 33 , 16 62 ,19 734[ 〕 张玉砚等:大鼠肝癌发生过程基因 转 录调控机理研究。1.与 D N A 重复顺序互补的R N A 的比较。实验生物学报 1 1, 97 , 19 78[ 5〕夕a t e l N T e t a l: R e le a s e o f r e Pe t i t i v e. . 旧 le时 R N A 执协 t h e e y tOP l a s幻。 i n li ve ro f ar t s f e d 3,m e t h y l一 4一 d im e t h y l·am i on·a oz b e n z e n e.aCn c e r R e s 3 9 : 4 46 0 , 1 9 7 9[ 6〕 A k a o M e t a l: A n a ly s i s o f 10 5 5 o f n u e l e a rRN人 云n a 名0 l y e一主n d u c e d h e Pa t oj m a byD N A·R N A e o m P e t i t iv e h y b ir di z a t ion-C a n e e r R e s 4 1:7 3 5,1 9 8 1[ 7 ] B幻t t e n R J e t a l: R e Pea te d S e qo e n c e s in力加A.S e i e n e e 1 6 1 : 5 2。,1 065[吕〕 H Ou ck C M e t a l: A u b i q u i t o u s 加时 l yo f er ep a t ed D N A 阶 q ue n c e i n t h e h u m幼朗n o m e.J M b l B i ot 1 3 2, 2 8仑,1 979[ 9〕 P o t t e r 5 e t a l : E u e a r y o t i e t ar n SP o s a悦 eg e n e t i c e l e m e n t s w i t h i n v e r t e d t e mr in a ler Pe a t s.C e l l 2 0 : 6 3 9 , 1 98 0〔1 0〕 张玉砚等:核酸分子杂交技术的应 用一比较小鼠腹水肝癌和正常 R N A。生物化学与生物物理进展 3: 2 0,1 07 5〔11」 S eh e e r K e t a l: S e d im e n t a t主o n e h a ar e t e-ir s t i e o f ar P i d ly la b e le d R N A f or m H e fae e ll s,B i o e h e m B IOP h ys R e s C o m m u n 7:48 6 , 1 9 62[ 1 2 ] Mamru r J : A Por e e du er f o r t h e i s of a t i o nof D N A f or m m ic or. 。绍 a n ism.J M O I B i o l3 . 2 08 , 1 96 1〔 1 3〕 张玉砚等:大鼠 ;习 N A 转 录 活 性 的 复 杂性。实验生物学报 22: 2 2 7 , 1 9 7。.6·o b s evrat i o n o f Transr ei Pti o n al A eti vi ty o f G亡 n o ms oen A lb ion lR a ts d r uin g D i m et hly a mi n oa oz bn ezi n e (D A B )-hea Pto mzi d e Pr o c s es1.Ob sr evi铭 t he伪 m pl xei tyo f A et iv i ty o f t h e Hig hl y R即 a e时S eq u en e eG en o m ed ur ign Car ein o g n se ei s Pr o e es snn g Yi n g ha o L o uC ha o q ua n L uo Ji a n ya n g D a i R ui y in gD l t e et o r X U Xi alo i(D ePa r t m en t Of B立Ca h e位 si t r y,z h o n g s h a n eM d ica l c o l l e s e )A b s t r a ctUS i n g t h e n u e le i e a e i d.m o l e e u l a r h y b r id iaZ t i o n t e e h n iq u e i t w a s o b s e抖 e d t h a t t加on r m a l r a t l ive r n u e l e u s R N A b a se s s e q u e n c e c o m p leme n t e d t o h i叻 l y r o p ea t ed s o q u ecenD N A n o t o n l y p r es e n t ed 恤 t a l s o icn r e a s e d i n l i v er n 娜l e u s o f ra t s d u r i n g c a icr n o s e n e is si n d u e e d b y D A B.hTe t r an 印or t a tot n o 全 t h e s e R N A b a s昭 se q u e n c e f r o m n u c l e u s t o P l a smaa er i n e r ea ` ed t o o,M oers t u d i e s n e目 t o b e d o n e o n t h e r e l a t i o n s h iP b e tw e n t h e va r i a t i o nof t h e t r a n s Po r t a t豆o n of R N A f r o m l iv e r e e l l n ue l e u s t o e e l l P l a s m a a n d l ive re a r e i n o s e·肚5 15, a dn b e tw既 n 朗ne e x P忱s s io n·a n d l i v e r e a r e i n o g e n e s i s.

二甲基黄(DAB)诱发大白鼠肝细胞癌变过程中,各基因组转录活性的观察——Ⅰ.癌变过程中高度重复顺序基因组活动的复杂性观察

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