Umbes 36% epilepsiahaigetest ei allu ravile ka mitme ravimi üheaegsel kasutamisel. Hinnanguliselt on Eestis ligikaudu 3000 ravimiresistentse epilepsiaga haiget. Viimastel aastatel on lisandunud mitmeid uusi epilepsiaravimeid, mis võivad paljudel juhtudel olla efektiivsed kasutatuna kombinatsioonis seni tuntud ravimitega. Ravimiresistentse epilepsia korral on vajalik kaaluda kirurgilise ravi võimalusi. 


Eesti Arst 2005; 84 (12): 867–87

Haldre, Sulev

Õun, Andre

English

Journals from University of Tartu

867Epilepsia on rühma peaajuhaiguste koondnimetus. Epilepsiat iseloomustavad spontaansed ja korduvad epileptilised hood ning tema puhul on näidustatud pikaajaline antiepileptiline ravi AER (1). Uuringute andmeil on adekvaatse ravi korral 64% haigetest vähemalt 1 aasta vältel hoovabad, ülejäänud 36% haigete hood korduvad vaatamata ka ravile mitme preparaadiga ja seda peetaksegi ravimiresistentseks epilepsiaks (2). Eestis on aktiivse epilepsia (hoog/hood viimase 5 a jooksul) haigeid 0,5% rahvastikust, igal aastal lisandub 30–40 uut epilepsiajuhtu 100 000 ini-mese kohta (3). Uue põlvkonna antikonvulsandidViimaste aastate jooksul on üle maailma AER-skeemides laialdaselt hakatud kasutama nn uue põlvkonna antiepileptilisi ravimeid: okskarbasepiini (OXC), lamotrigiini (LTG), topiramaati (TPM), gabapentiini (GBP), vigabatriini (VGB), tiagabiini (TGB), levetiratsetaami (LEV), zonisamiidi (ZNS). Neist neli esimest on registreeritud ja kättesaada-vad ka Eestis. Ravivalikute plahvatusliku suurenemise foonil on muutunud väga aktuaalseks ravimite ratsionaalne ja tõenduspõhine kasutamine. Vaatamata rohketele publikatsioonidele on uute ravimite uuringuid pahatihti kritiseeritud uuritute väikese arvu, valikupõhimõtete ja kallutatud tõlgenduste pärast (4, 5). Toetudes autoriteetsetele kokkuvõtetele, võib üldistada, et võrreldes nn tavaravimitega pole uued Ravimiresistentne epilepsia. Nüüdisaegsed käsitlusvõimalusedAndre Õun, Sulev Haldre – TÜ Kliinikumi närvikliinikepilepsia, ravimiresistentne epilepsia, epilepsia ravimidUmbes 36% epilepsiahaigetest ei allu ravile ka mitme ravimi üheaegsel kasutamisel. Hinnanguliselt on Eestis ligikaudu 3000 ravimiresistentse epilepsiaga haiget. Viimastel aastatel on lisandunud mitmeid uusi epilepsiaravimeid, mis võivad paljudel juhtudel olla efektiivsed kasutatuna kombinatsioonis seni tuntud ravimitega. Ravimiresistentse epilepsia korral on vajalik kaaluda kirurgilise ravi võimalusi.ravimid tõhusamad hoogude kontrollimisel, küll aga paremini talutavad (4, 5). Ameerika Neuroloogia Akadeemia (ANA) spetsiaalne komisjon võttis kokku AER-uuringute andmed, selekteeris need uuringute kvaliteedi alu-sel ja sõnastas järeldused uute antikonvulsantide kohta (4). Samasugused kokkuvõtted on koostatud ka Ühendkuningriigi epilepsia ravijuhendi jaoks (vt tabel 1) (6).A-taseme andmete põhjal (tõestatud järeldus) oli võimalik üldistada, et täiskasvanute refraktaarse fokaalse epilepsia korral on uue põlvkonna antiepileptilistest ravimitest kombinatsioonravis efektiivsed OXC, LTG, TPM, GBP, VGB, TGB, LEV, ZNS. Nendest OXC, LTG, TPM, GBP efektiivsus on tõestatud ka lastel. B-taseme andmed (tõenäoline järeldus) viitavad, et LTG ja TPM on kombinatsioon-ravis tõhusad samuti idiopaatiliste ja sümptomaati- liste generaliseerunud epilepsiate korral lastel ja täiskasvanutel, TPM vaid generaliseerunud toonilis-klooniliste hoogude korral. Täiskasvanutel refraktaarse fokaalse epilepsia korral on monoteraapiana uue põlvkonna anti-epileptilistest ravimitest efektiivsed OXC ja TPM (A-tase). LTG kohta on sama järeldus B-tasemel. Teiste uute ravimite kasutamise kohta monoteraapiana refraktaarse epilepsia korral pole piisavalt and-meid, ravitoimet lastele pole eraldi uuritud. Äsja diagnoositud epilepsia korral on uute ravimite tarvitamist monoteraapiana suhteliselt vähe uuritud. Eesti Arst 2005; 84 (12): 867–872868A-taseme andmete põhjal on võimalik üldis-tada, et uutel fokaalse epilepsia juhtudel on täiskasvanu- ja teismeliseeas uue põlvkonna antikonvulsantidest monoteraapiana efektiivsuse kohta piisavalt tõendeid OXC, LTG, GBP ja TPM kohta. LTG on monoteraapiana efektiivne ka uute absaanside korral (B-taseme andmed). Samal ajal on märgitud, et 2004. a seisuga on USAs ametlikult lubanud uutel juhtudel kasutada monoteraapiaks vaid OXCd. Teiste uute ravimite (VGB, TGB, LEV, ZNS) monoteraapiana kasutamise kohta äsja diagnoositud juhtudel pole piisavalt andmeid. Kokkuvõte uue põlvkonna antikonvulsantide efek-tiivsusest erinevate sündroomide korral on toodud tabelis 1. Kõik kokkuvõtted märgivad eraldi, et endiselt tuleb ravim valida, lähtudes hoo tüübist, ravimi efek-tiivsusest, individuaalsest taluvusest ning patsiendi vanusest ja eelistustest. Eesti epilepsia ravijuhendi sõnastatud soovitused (1) on ülaltoodu taustal endiselt kehtivad – s.t kuna pole andmeid uue põlvkonna antikonvulsantide suuremast efektiivsu-sest võrreldes tavaravimitega, siis üldjuhul on ravi alustamine tavaravimitega tõhus ning ohutu ja vaid hilisemates etappides on põhjendatud tulenevalt eelneva ravi efektiivsusest ja taluvusest kasutada uue põlvkonna ravimeid. Samasugune üldistus on tehtud ka teistes kokkuvõtetes (5, 6). RavitaktikaÜldises AER-taktikas põhimõttelisi muutusi pole. Endiselt on eelistatud monoteraapia selle efek-tiivsuse, talutavuse ja odavuse tõttu. Esmase monoteraapia luhtumisel minnakse üldjuhul üle monoteraapiale teise ravimiga, aga üha rohkem autoreid soovitab eeldatavalt raviresistentsetel juhtudel varast agressiivset kombinatsioonravi (2, 7, 8, 10). Varem peeti raviresistentsuse mehhanismiks nn süüteteooriat (ingl kindling). Süüteteooria kohaselt tekitavad algselt alalävised epileptilised impulsid järk-järgult muutusi peaaju koes ning viivad lõpuks korduvate ja sageli ravimitele allumatute epilepti-liste hoogude avaldumiseni. Tänapäeval on rohkesti andmeid, mis viitavad sellele, et erinevatel epilepsia-haigetel on juba algusest peale erinev prognoos ja ravile alluvus. Halva raviprognoosi olulisteks riskiteguriteks on teatud etioloogia (sümptomaatilise epilepsia juhud on üldiselt resistentsemad), halb allumine esimesena kasutatud ravimitele 6–12 kuu jooksul ja hoogude suur sagedus enne AER kasutamise algust. On leitud, et rakumembraani nn resistentsuse proteiini olemasolu korreleerub raviresistentsusega (2). Seega tundub mõningatel juhtudel loogiline aega kaotamata suhteliselt kiiresti üle minna agressiivsele AERile. Hiljutistes uuringutes, kus võrreldi esmase eba-efektiivse monoteraapia järel alternatiivset mono-teraapiat ja ravi kahe preparaadiga (duoteraapia), leiti, et duoteraapia on monoteraapiast isegi efek-tiivsem ja ka kõrvaltoimeid on vähem (7). Seega on loogiline ja põhjendatud käsitluse algetapil, juba esimese luhtunud monoteraapia järel üle minna võimalike halva raviprognoosiga juhtude Refraktaarsed fokaalsed epilepsiad Äsja diagnoositud epilepsia monoteraapiaKombinatsioonravi Monoteraapia Partsiaalsed AbsaansidRavim* USA ÜK USA ÜK USA ÜK USA ÜKOXC     +** + + + + + – –LTG     + + + + + + + +TPM     + + + + + + – –GBP     + + – – + – – –VGB     0 + 0 – 0 – 0 –TGB     + + – – – – – –LEV     + + – – – – – –ZNS     + – – 0 – 0 – 0Tabel 1. Kokkuvõte uute antiepileptiliste ravimite kasutussoovitustest* OXC – okskarbasepiin, LTG – lamotrigiin, TPM – topiramaat, GBP – gabapentiin, VGB – vigabatriin, TGB – tiagabiin, LEV – levetiratsetaam, ZNS – zonisamiid** + on lubatud, – pole lubatud, 0 pole andmeid869korral agressiivsemale ravimite kombineerimisele (vt jn 1).Ratsionaalne polüteraapiaUute antikonvulsantide lisandumisel on ravimi-kombinatsioonide arv järsult suurenenud. Enamik raviülevaadetest soovitab toimemehhanismidele tuginevat ravimite kombineerimist (2, 8, 9). Kuigi paljude antikonvulsantide toimemehhanismid pole lõplikult teada ja paljud on osaliselt kattuva toimega, võib antikonvulsante jagada peamise toimemehhanismi järgi rühmadesse (vt tabel 2). Mitmed uuringud viitavad teatud kombinat-sioonide eelistele. Nii soovitab enamik autoreid kombineerida voltaaž-sõltuvate Na+-kanalite blokaatoreid paljutoimeliste või GABA-agonistlike ravimitega ning vältida kombinatsioone sarnase toimemehhanismiga ravimitega (2, 9, 10). Nii näiteks ei soovitata üldiselt CBZ ja LTG kombinat-siooni sagedamate kõrvaltoimete tõttu. Samas on mõnda kombinatsiooni enam soovitatud: tihti viidatakse LTG ja VPA kombinatsiooni võimalikule sünergistlikule toimele. Ka on sagedamini kasutatud partsiaalsete hoogude korral CBZ kombinatsiooni Joonis 1. Epilepsia käsitluse etapid ja üldine prognoos (2).Na-kanali T-tüüpi Mitte T-tüüpi GABA Glutamaadi MuudRavim* blokaad Ca²+ blokaad Ca²+ blokaad agonism antagonism mehhanismidNa+-kanali blokaatoridCBZ     +++ ** – – – + –OXC     +++ – + – + +PHT     +++ – + – + –LTG     +++ – + + + +Mitme mehhanismiga ravimid (paljutoimsed)VPA      ++ + – ++ + +PB (PRM)      ++ – + ++ ++ +TPM      ++ – + ++ ++ +GBP      ++ – + ++ – +GABA agonistidBZ      ++ – + +++ – –VGB       –  – – +++ – +TGB       –  – – +++ – +MuudESM       –  +++ – – – –LEV       –  – + ++ – ++ZNS     ++ ++ – – – +* CBZ – karbamasepiin, OXC – okskarbasepiin, PHT – fenütoiin, LTG – lamotrigiin, VPA – valproaat, PB – fenobarbitaal, PRM – primidoon, TPM – topiramaat, GBP – gabapentiin, BZ – bensodiasepiinid, VGB – vigabatriin, TGB – tiagabiin, ESM – etosuksimiid, LEV – levetiratsetaam, ZNS – zonisamiid** +++ peamine toime, ++ vähene toime, + oletatav lisatoime, – pole toimetTabel 2. Antiepileptiliste ravimite toimemehhanismid 870VPA või TPMiga, paljude hootüüpide korral LTG ja TPM kombinatsiooni, absaanside korral VPA ja ESM kombinatsiooni.Kirurgiline ravi ja EEG-videotelemeetriaKirurgiline ravimeetod on raviresistentsete epilep-siate käsitluse lahutamatu osa. Kõige enam eksitak-segi igapäevases epilepsiakäsitluses eesmärkide järgimises. See tähendab, et kui patsiendi hood tunnistatakse raviresistentseks, siis tuleb ta kindlasti edasi saata kõrgemasse ravietappi põhjuste sel-gitamiseks, s.t diagnoosi täpsuse ja kirurgilise ravi võimalikkuse hindamiseks. Teatud etioloogiliste põhjuste, näiteks hipokampuse skleroosi korral on epilepsia juba prognostiliselt väga raviresistentne, aga kirurgiline ravi on väga valitud patsientidel väga efektiivne – üle 80% opereeritutest saavuta-takse hoogude lakkamine või vähemalt hoogude oluline vähenemine (11). Hipokampuse skleroosi levimuse uuringuid pole tehtud, aga erinevate hinnangute järgi moodustavad selle patoloogiaga patsiendid umbes 4,5–10% epilepsiahaigetest, seega võib nende üldarv Eestis olla umbes 315–700 inimest. Soomes lisandub hipokampuse skleroosiga patsiente arvestuslikult 0,6 juhtu 100 000 inimese kohta aastas, Eestis oleks see 8,4 uut juhtu aastas (11, 12). Kuna Tartu Ülikooli närvikliinikus tehakse sellel näidustusel vaid 1–2 operatsiooni aastas, siis on see patoloogia meil selgelt aladiagnoositud ja alaravitud. Viimasel ajal on maailmas laialdasemalt kasutatud epilepsia ravis uitnärvi stimulatsiooni (tehniliselt väga sarnane kardiostimulatsiooniga). Praegu on see suhteliselt kallis, aga tehnilises mõttes üsna ohutu ja efektiivne ravimeetod. Võimaluste arenedes on vaid aja küsimus, millal seda meetodit saab rakendada ka Eestis. Siinsed neurokirurgid on selle meetodiga kursis ja vastav ekspertide meeskond on Tartu närvikliinikus põhi-mõtteliselt olemas.Kirurgilise ravi näidustuste, aga ka teiste epilepsia diagnoosimisega seotud küsimuste hindamisel on möödapääsmatu elektroentsefalograafia (EEG) videotelemeetriline uuring (VTM). See on uuring, mille eesmärgiks on haige statsionaarse jälgimise ajal registreerida hoogusid koos EEG ja video-pildiga. Hoogude registreerimiseks provotseeritakse neid ravimiannuste vähendamise või täieliku ära-jätmisega, seetõttu on tegemist peaaegu invasiivse, haigete pidevat jälgimist vajava uuringuga. Võr-Foto 2. Videotelemeetria palat Tartu Ülikooli närvikliinikus.871Kirjandus1. Haldre S, Sander V, Talvik T. Epilepsia käsitlusjuhend. Eesti Arst 2003;82:140–9.2. Kwan P, Brodie M. Drug treatment of epilepsy: when does it fail and how to optimize its use? CNS Spectrums 2004;9:110–9.3. Õun A, Haldre S. Aktiivne epilepsia Tartu täis- kasvanutel: epidemioloogilised näitajad ja ravi. Eesti Arst 2004;83:652–8.4. Subcommitee of the American Academy of Neurology. Efficacy and tolerability of the new antepileptic drugs. Neurol 2004;62:1252–73.5. Ben-Menachem E, Scheepers B, Stodieck S. Epilepsy: from consensus to daily practice. Acta Neurol Scand 2003;108(Suppl 180):5–15.6. http://www.nice.org.ukreldes rutiinse EEG-uuringuga on VTM spetsiifilisus ja sensitiivsus hoogude iseloomu ning epileptilise aktiivsuse lähtekoha lokaliseerimise suhtes suurem. Eestis saab VTM uuringut teha 2003. a-st Tartu Ülikooli lastekliinikus ja 2005. a detsembrist ka Tartu Ülikooli närvikliinikus (vt foto 1). VTM on tehnilises mõttes komplitseeritud ja kallis uuring, mis vajab piisavat hulka eriettevalmistusega õdesid ja spetsia- listidest meeskonda (neuroloog, kliiniline neuro- füsioloog, neurokirurg, neuropsühholoog, insener). Epilepsia oletatava ravimiresistentsuse korral on äärmiselt vajalik järgida ravieesmärke. Ravi-resistentseks saab pidada epilepsiat vaid juhul, kui on veendutud epilepsia õiges diagnoosis, kui mitmed AER ratsionaalsed kombinatsioonid on efektiivsetes annustes ära proovitud ning kindlasti on kaalutud ka kirurgilise ravi võimalust. Lisaks tuleb veenduda, et haige kasutab määratud ravimeid regulaarselt. Patsiente ja nende sugulasi on võimalik suunata täiendavaks teavitamiseks ja psühhosotsiaalseks toetamiseks patsientide tugiorganisatsiooni Eesti Epilepsialiitu (www.epilepsialiit.ee).7. Lammers MW, Hekster YA, Keyser A, et al. Monotherapy or polytherapy for epilepsy revisited: a quantitative assess-ment. Epilepsia 1995;36:440–6. 8. McCorry D, Chadwick D, Marson A. Current drug treatment of epilepsy in adults. Neurol 2004;3:729–35.9. Deckers Ch, Knoester PD, de Haan GJ et al. Selection criteria for the clinical use of the newer antiepileptic drugs. CNS Drugs 2003;17:405–21.10. Kwan P, Brodie MJ. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000;9:464–8.11. Rosenow F, Lüders H. Presurgical evaluation of epilepsy. Brain 2001;124:1683–1700.12. Kälviäinen R, Jutila L, Herrgard E, et al. Ohimolohko- epilepsian leikkaushoito kannattaa. Duodecim 2003; 119:1021–202.Modern community based studies have shown that approximately 36% of persons with epilepsy remain refractory to antiepileptic drug (AED) treatment. In Estonia, up to 8400 patients with drug resistant epilepsy can be expected. In the last decade, several new AEDs were marketed – oxcarbazepine (OXC), lamotrigine (LTG), topiramate (TPM), gabapentin (GBP), vigabatrin (VGB), tiagabin (TGB), levetiracetam (LEV), and zonisa-mide (ZNS). The first four are registered and available in Estonia. Evidence-based reviews are hence needed to provide practicing physicians with adequate knowledge for making a rational choice from among the available drugs for individual patients. Numerous comparative trials have revealed that new drugs are often as efficacious as conventional SummaryDrug resistant epilepsy. Current options for managementdrugs, while their tolerability is even better. However, the methodology of these trials is frequently criticised. A sub commission of the American Academy of Neurol-ogy has evaluated the available data of new AEDs, and concluded that most new compounds are characterised by proven efficacy as add-on therapy in patients with refractory partial epilepsy, and only LTG and TPM have been shown to be effective against generalised seizures. Until now, relatively few studies have been conducted to evaluate these drugs as monotherapy for newly diagnosed epilepsy. Only OXC, LTG, TPM and GBP have been provided with sufficient data to conclude that they are as efficient as conventional drugs but have less adverse effects in monotherapy. Thus, UK guidelines, as well as Estonian guidelines, recommend that a new AED 872should be considered only if there is no benefit from a conventional AED, or in case it is contraindicated. A recent suggestion is also to provide more aggressive polytherapy for resistant epilepsy as early as possible. The prognosis of epilepsy can be determined in most patients early in the course of the illness, i.e. in those with symptomatic/lesional epilepsy, ineffective first AED, high pre-treatment number/frequency of seizures etc. When combining this knowledge with result from recent studies, which have reported that rational duotherapy does not end up in higher toxicity compared with alternative mono-therapy, it is reasonable to start duotherapy as early as poor response to medication is revealed. One of the recommended strategies is a mechanistic approach based on the modes of action of AEDs. The mechanisms of AEDs fall into a number of general catego-ries. Combination of drugs with similar modes of action is discouraged, and combination of drugs with different mechanisms is preferred. Surgical methods for treatment of epilepsy should be considered if the refractoriness of the illness is estab-lished. It is especially effective against a potentially operable structural abnormality, such as mesial temporal sclerosis. Another rapidly developing surgical method is vagus nerve stimulation for the non-resective etiology of epilepsy. The work-up for epilepsy surgery includes EEG-videotelemetry (VTM) whose goal is to record ictal events. VTM is available in Estonia since 2002, and a team of epilepsy surgery programme is working at the Department of Neurology and Neurosurgery, the University of Tartu. andre.oun@kliinikum.eewww.eestiarst.eeEesti Arsti kodulehekülg on täienenud: • avaldame operatiivselt uudiseid sellest, mis Eesti meditsiinis toimub;• meditsiiniuudiste rubriigis leiate värsket teavet sellest, mida kirjutavad maailma tuntuimad         üldmeditsiinilised ajakirjad;• lisaks leiate infot toimuvate konverentside, seminaride, nõupidamiste kohta.Külasta Eesti Arsti kodulehekülge. Ära kohmitse omaette – saada meile teavet, mis toimub teie asutuses, seltsis, liidus aadressil: eestiarst@eestiarst.ee. Nii saavad ka kolleegid Sinu tegemistest teada.Toimetus

Ravimiresistentne epilepsia. Nüüdisaegsed käsitlusvõimalused

https://ojs.utlib.ee/index.php/EA/article/download/9759/4946

Ravimiresistentne epilepsia. Nüüdisaegsed käsitlusvõimalused

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Journals from University of Tartu