Haavainen paksusuolentulehdus (UC) ja Crohnin tauti (CD) ovat kroonisia tulehduksellisia suolistosairauksia (inflammatory bowel disease, IBD) joille vaihteleva taudinkulku on tunnusomaista. Suurella osalla potilaista tauti akutisoituu jossain vaiheessa taudin kulkua. Joka viidennellä UC:n akuuttivaihe arvioidaan vakavaksi ja jopa hengenvaaralliseksi, jolloin potilas tarvitsee sairaalahoitoa ja tarvittaessa kirurgiaa.
Kortikosteroidit (Cs) ovat kulmakivenä IBD:n pahenemisjakson aikaisessa hoidossa. Jos potilas ei saa vastetta Cs:lle, UC-potilailla voidaan käyttää syklosporiinia (CyA) eräänlaisena pelastushoitona kolektomian välttämiseksi. Jos potilas saa vasteen pelastushoitoon, jatketaan CyA siltahoitona hitaasti vaikuttavalle tiopuriinille. Kaikki potilaat eivät kuitenkaan siedä tai saa vastetta tiopuriinille, ja osalla hoidon vaste menetetään seurantajakson aikana. Keskivaikeaa ja vaikeaa IBD:tä sairastavilla biologiset lääkkeet ovat osoittautuneet tehokkaiksi vaihtoehdoiksi. Hyvistä hoitotuloksista huolimatta jopa 40 prosentilla potilaista teho biologisiin lääkkeisiin menetetään ajan kuluessa. CD:ssä leikkaushoito on harvoin parantavaa. UC:ssä kolektomia on kuratiivinen hoito, mutta kaikki potilaat eivät ole halukkaita kirurgiseen hoitoon. Perinteisiin hoitoihin reagoimattomassa IBD:ssä uutena hoitovaihtoehtona on kahden eri biologisen lääkkeen yhdistelmähoito.
Tietoa suonensisäisen kortisonin ja CyA-pelastushoidon vaikutuksista vaikean akuutin UC:n pitkäaikaisennusteeseen on vähän, eikä tutkimusnäyttöä ole CyA:n turvallisuudesta perioperatiivisessa käytössä IBD:tä sairastavilla. Olemassa oleva tutkimusnäyttö biologisten lääkkeiden vaikutuksesta UC:n pitkäaikaisennusteeseen on rajallista ja osin ristiriitaista. Kahden eri biologisen lääkkeen yhdistelmähoito on uusi hoitomuoto, josta julkaistua tietoa hoidon tehosta ja turvallisuudesta on vähän, eikä virallisia hoitosuosituksia toistaiseksi ole.
Kaikki Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuosina 2006–2020 hoidetut yli 16-vuotiaat UC:tä sairastavat potilaat identifioitiin sähköisistä potilaskertomuksista. Tutkimuksiin sisällytettiin ne, joita hoidettiin ensimmäisellä suonensisäisellä kortisonikuurilla, CyA-pelastushoidolla tai vähintään yhdellä biologisella lääkkeellä. Monikeskustutkimuksessa otimme yhteyttä kaikkiin Suomessa IBD:tä biologisten lääkkeiden yhdistelmähoidolla hoitaneisiin sairaaloihin. Kuudesta sairaalasta neljä osallistui tutkimukseen.
Yhteensä 217:stä vaikeaa akuuttia UC:tä sairastavasta potilaasta 85 prosenttia sai vasteen ensimmäiseen suonensisäiseen kortisonikuuriin. Näistä potilaista 21 prosenttia hyötyi hoidosta pitkäaikaisesti ilman tarvetta lääkehoidon tehostamiseen 7,5 vuoden seurantajaksolla. Kaikkiaan kaksi kolmasosaa tarvitsi kortisonia uuden relapsin vuoksi, ja 48 prosentilla akutisoituminen edellytti sairaalahoitoa myöhemmin seurantajaksolla. Tiopuriinia käytti ylläpitohoitona 71 prosenttia potilaista, joista 72 prosentilla hoito aloitettiin vuoden sisällä kortisonin aloituksesta. Kaikkiaan 17 prosenttia tarvitsi biologisia lääkkeitä seurantajaksolla. Viisi (2,3 %) potilasta leikattiin päivystyksellisesti, ja 56 (26 %) tarvitsi leikkaushoitoa pitkäaikaisseurannan aikana. Arvioitaessa hoidon vastetta vaikea-asteinen kliininen ja endoskooppinen taudinkuva ennusti päätymistä leikkaushoitoon, kun taas ne potilaat, joilla UC diagnosoitiin samalla hoitojaksolla, hyötyivät todennäköisimmin ensimmäisestä suonensisäisestä kortisonikuurista.
Kaikista 182:sta CyA-pelastushoidon saaneista 76 prosenttia sai välittömän vasteen, mutta vain 23 prosenttia hyötyi hoidosta pitkäaikaisesti 3,8 vuoden seurantajaksolla. Kaikista tutkimuspotilaista vain 29 prosenttia käytti tiopuriinia ylläpitohoitona seurannan päättyessä. Puolet tarvitsi kortisonia uuden relapsin vuoksi ja joka kolmas biologisia lääkkeitä tai JAK-estäjiä ylläpitohoidon tehostamiseen. CyA-primäärivasteen saaneista kolmasosa ja hoitoon reagoimattomista 86 prosenttia tarvitsi kirurgista hoitoa seurantajakson aikana. Kaikista potilaista 45 prosenttia päätyi kolektomiaan. CyA:han liittyviä vakavia haittatapahtumia raportoitiin kahdella prosentilla ja merkittäviä haittoja kahdeksalla prosentilla potilaista. Arvioitaessa lääkehoidon turvallisuutta CyA ei lisännyt postoperatiivisten komplikaatioiden riskiä kortisoniin verrattuna. Arvioitaessa hoitovastetta ennustavia tekijöitä pankoliittia sairastaneet päätyivät todennäköisimmin leikkaushoitoon.
Kaikkiaan 192 UC-potilasta hoidettiin vähintään yhdellä biologisella lääkkeellä, ja 40 prosenttia jatkoi ensimmäisen biologisen lääkkeen käyttöä seurantajakson päättyessä. Yhteensä 36 prosenttia tarvitsi lisäksi vähintään yhtä hoitokokeilua toisella biologisella lääkkeellä tai JAK-estäjällä, ja 30 prosenttia potilaista päätyi leikkaushoitoon. Merkittäviä haittavaikutuksia raportoitiin 11:llä ja vaikeita haittatapahtumia kahdella potilaalla. Hoitovastetta ennustavien tekijöiden välillä ei havaittu tilastollisesti merkittäviä eroja. Eroja hoidon kestossa eri lääkkeiden välillä tai käytettäessä infliksimabia yksin tai yhdistettynä immunomodulaattoriin ei havaittu.
Yhteensä 22 biologisen lääkkeen yhdistelmähoitoa aloitettiin 16 potilaalle (15 CD ja yksi UC). Adalimumabi ja ustekinumabi olivat yleisin ja tehokkain yhdistelmä yhdeksän kuukauden seurantajaksolla. Remissio saavutettiin seitsemällä potilaalla, ja kahdella hoitovaste arvioitiin osittaiseksi oireiden lievittyessä. Biologisten lääkkeiden yhdistelmähoito vähensi kortisonin tarvetta 40 prosentilla, ja kahdella kolmesta todettiin vaste perianaalitautiin. Arvioitaessa muutoksia biokemiallisissa markkereissa havaittiin merkittävää laskua ulosteen kalprotektiinitasoissa, mutta merkittävä endoskooppinen vaste saavutettiin vain yhdellä potilaalla. Infektiokomplikaatioita raportoitiin 19 prosentissa yhdistelmähoidoista.
Vaikeaa akuuttia UC:tä sairastavia tulisi seurata tehostetusti ja ylläpitohoito optimoida varhaisessa vaiheessa. Useista uusista hoitovaihtoehdoista huolimatta kolmasosa vaikeaa UC:tä sairastavista päätyy edelleen leikkaushoitoon. UC:tä sairastavia on suositeltavaa informoida leikkaushoidon mahdollisuudesta erityisesti, jos tilanne edellyttää pelastushoitoa. Sellaisilla UC:tä sairastavilla, jotka kärsivät toistuvista relapseista ja pitkittyneestä tautiaktivaatiosta, kolektomiaa ei tulisi pitää hoidon epäonnistumisena, vaan yhtenä hoitovaihtoehtona. Biologisten lääkkeiden yhdistelmähoito vaikuttaa lupaavalta, ja tulevaisuudessa siitä saattaa olla hyötyä osalle vaikeaa IBD:tä sairastavista.Treatment of acute flare in IBD relies on corticosteroids (Cs). In patients with acute severe UC (ASUC) failing to respond to Cs, Cyclosporine A (CyA) is used as a rescue therapy to avoid colectomy. For patients responding to CyA, thiopurines are used as maintenance therapy. In some, response to thiopurines is lost in long- term and some patients prove intolerant of or unresponsive to therapy. For these, biologicals have proven to be an efficient alternative. However, the response to biologicals, if achieved, is frequently lost over time. In CD, surgery is rarely curative. In UC, surgical treatment is considered a curative therapy but some patients are reluctant to undergo colectomy. In treatment-refractory IBD, dual biological therapy (DBT) has emerged as a new treatment option.
Data on the effects of intravenous (iv) Cs and CyA rescue therapy in the long-term disease evolution of ASUC are scarce and partly inconsistent and evidence on the perioperative safety of CyA in IBD patients is lacking. In addition, there is a lack of long-term real-world data on the disease course after the first course of biologicals. DBT is a novel form of treatment. Published data on the safety and effectiveness of DBT are still rare and official guidelines are lacking.
All patients 16 years or over treated for UC in Tampere University Hospital between the years 2006-2020 were identified from patient records. UC patients treated with first intravenous Cs, CyA rescue therapy, or first course of biologicals were included. In the multicentre study, we contacted all Finnish centres treating IBD patients with DBT between the years 2015 and 2020. Of the six centres, four participated.
Of the 217 ASUC patients treated with first course of iv Cs, 85% responded to treatment. Of the responders, 21% had long-term response with no need for enhancement of therapy during median 7.5 years of follow-up. Of all patients, 69% required further Cs and 48% re-hospitalization due to a new flare during follow-up. Altogether 71% of patients used thiopurines as maintenance therapy, of whom in 72% of cases treatment was initiated within one year from admission to index flare. Biologicals were initiated in 17% of patients. In this series five (2.3%) patients needed emergency surgery and altogether 56 (26%) were operated on during long-term follow-up. Clinical and endoscopic severity predicted poorer outcome while patients with onset of UC at index flare were more likely to benefit from treatment. Of those 182 UC patients treated with CyA rescue therapy, 76% had short-term response and 23% achieved long-term remission during media follow-up of 3.8 years. Of all patients, 29% were taking thiopurines at the end of follow-up. Altogether, 46% required further Cs due to a new flare and 33% biologicals or small molecules for enhancement of treatment. Of the responders, 32% needed colectomy. Of those not responding to CyA, 55% needed surgery between admission and index flare and 86% during follow-up. IFX was used as third-line rescue therapy in 16 patients, of whom 37% benefitted. The overall colectomy rate in this series was 45%. When comparing CyA-treated patients to all UC patients operated on, CyA did not increase the risk for postoperative complications when compared to Cs alone. In 2% of patients, anaphylaxis was reported as a severe adverse event (AE) while significant AEs were reported in 8%. The extent of the disease seemed to predict the need for colectomy in this series.
Altogether 192 UC patients were treated with biologicals, of whom 96% received anti-TNFs as the first course and others were treated with vedolizumab. Of all patients, 40% continued with the first course of biologicals at the end of follow- up while 36% needed at least one consecutive therapy trial with biologicals or small molecules. The overall colectomy rate in this series was 30%. Two patients had anaphylaxis as a severe AE (SAE) while 11 trials reported significant AEs. We found no difference in terms of treatment duration when comparing different agents or when comparing IFX alone or in combination with immunomodulators.
Twenty-two therapeutic trials of DBT were initiated among 16 patients (15 CD and one UC). Adalimumab and ustekinumab were the most common and efficient combination during median follow-up of nine months. Remission was achieved in seven trials and in two response was evaluated as partial with symptom relief. DBT reduced the need for Cs in 40% while two out of three patients reported response in active perianal disease. When evaluating changes in biochemical markers significant reductions in faecal calprotectin levels were observed. Infection complications were reported in 19% of the trials.
In conclusion, ASUC patients should be closely monitored after admission and optimization of maintenance therapy should be evaluated early on after acute flare. Despite the wider range of different therapy options, colectomy rates in severe UC remain high. Educating ASUC patients about the possibility of surgery is advised, especially when rescue therapy is needed. DBT may benefit some patients with treatment refractory IBD. However, in those UC patients with recurring relapses and persistent disease activity surgery should not be considered as a failure
