Beaudry, Isabelle

Laviolette, Maryse

Mallet, Louise

Meunier, Pascale

Pharmactuel (E-Journal)

122 Pharmactuel   Vol. 34 No 5   Septembre-Octobre 2001ÉVALUATION CRITIQUE DE LA DOCUMENTATION SCIENTIFIQUELa pravastatine et le risque d’un accident vasculaire cérébralIsabelle Beaudry, pharmacienneMaryse Laviolette, pharmaciennePascale Meunier, pharmacienneLouise Mallet, Pharm.D., Professeur adjoint de cliniqueFaculté de pharmacie, Université de MontréalPharmacienne clinicienne en gériatrie, Centre Universitaire de Santé McGillPavillon Royal VictoriaTitre - Pravastatin therapy and the risk of stroke. N Engl JMed 2000; 343 : 317-26.Auteurs - Harvey D, White D, John Simes et coll.Commanditaire - Bristol-Myers Squibb sous le patronage dela Fondation nationale du cœur de l’Australie. Cadre de l’étude - Le recrutement s’est fait en Australie et enNouvelle-Zélande entre juin 1990 et décembre 1992.Devis - Étude multicentrique à répartition aléatoire, à doubleinsu, contrôlée avec un placebo et avec intention de traiter.Patients - Les patients admissibles avaient déjà eu un infarc-tus du myocarde ou une angine instable au cours des 3 à 36 mois précédant l’étude. Les patients devaient présenter unniveau de cholestérol total entre 155 et 271 mg/L (4,0 à 7,0 mmol/L) et un niveau de triglycérides à jeun inférieur à 445 mg/dl (5,0 mmol/L).Les patients étaient exclus dans les cas suivants : une maladieou une chirurgie significative survenue dans les trois mois pré-cédant l’étude, une insuffisance cardiaque ou une fractiond’éjection ventriculaire gauche de moins de 25 %.InterventionsLes patients recevaient une dose de 40 mg de pravastatine, uncomprimé une fois par jour ou un placebo (d’apparence identi-que) pour une durée de six ans. Au total, cinq analyses intéri-maires ont été prévues dans le devis, afin d’examiner les diffé-rences entre les deux groupes de l’étude, en ce qui concerne letaux de mortalité et la survenue d’effets indésirables. Rienn’indique que cette étude a été cessée à la suite de l’obtentiondes résultats intérimaires.Points évaluésLa mortalité associée aux maladies cardio-vasculaires (pointprincipal évalué et dont les résultats ont été publiés dans unpremier article), l’incidence totale des accidents vasculairescérébraux et l’incidence des divers types d’accidents vasculai-res cérébraux (point évalué dans le présent article). Tous lesaccidents vasculaires cérébraux survenus ont été évalués etclassifiés par un comité d’évaluation des accidents vasculairescérébraux composé de trois neurologues et deux membres di-recteurs du comité.RésultatsAprès un suivi de 6 ans, 419 accidents vasculaires cérébrauxont été rapportés chez 373 patients. De ce nombre, 309 ont étéclassés comme un accident vasculaire cérébral de type hémor-ragique, 31 de type non hémorragique et 9 de cause idiopathi-que. Chez les patients qui ont reçu le placebo, le risque d’acci-dent vasculaire cérébral était de 4,5 % comparativement à 3,7 % chez ceux qui ont reçu la pravastatine; ce qui démontreune réduction du risque relatif de 19 % (p=0,05) dans le grouperecevant la pravastatine comparativement au groupe recevantle placebo.On a également observé que les accidents vasculaires céré-braux de type non hémorragique sont survenus chez 4,4 % despatients du groupe recevant le placebo, comparativement à3,4 % des patients du groupe recevant la pravastatine; ce quicorrespond à une réduction du risque relatif de 23 % (p=0,02)dans le groupe recevant la pravastatine comparativement augroupe recevant le placebo. Finalement, la prise de pravastatinen’a pas eu d’effet sur l’incidence des accidents vasculaires céré-braux de type hémorragique (0,2 % dans le groupe placebo com-parativement à 0,4 % dans le groupe pravastatine, p=0,28).ConclusionL’utilisation de la pravastatine a un effet modéré dans la réduc-tion des risques d’accidents vasculaires cérébraux de différen-tes sources et de type non hémorragique, chez les patientsayant déjà une maladie cardio-vasculaire (infarctus du myo-carde, angine instable).123Pharmactuel   Vol. 34 No 5   Septembre-Octobre 2001Les résultats sont-ils valables?Les patients ont-ils été assignés de façon aléatoi-re par groupe de traitement?Grille d’évaluation critiqueOUI, les patients ont été assignés de façon aléatoire et ils ont été stratifiés selon lediagnostic (infarctus du myocarde ou angine instable) et selon le site  clinique.Tous les patients assignés de façon aléatoire ont été évalués dans l’étude. Toutefois,l’article ne fait pas mention du nombre et du motif des abandons. Le suivi des pa-tients n’ayant pas abandonné l’étude s’est effectué sur une période de 6 ans.Les patients ont-ils été évalués dans le groupeauquel ils étaient répartis de façon aléatoire (intention de traiter)?OUI, les deux groupes étaient très similaires. La seule différence statistiquement si-gnificative résidait en un niveau légèrement plus élevé des triglycérides plasmatiquesdans le groupe traité comparativement au groupe témoin.OUIOUI, l’étude était à double insu. Les patients recevaient soit un comprimé de pravas-tatine (40 mg) une fois par jour ou un comprimé semblable de placebo.NON MENTIONNÉ, l’article ne fait pas mention du traitement à l’extérieur du cadrede recherche (aucune donnée n’est publiée, par exemple, quant à la diète des pa-tients, leur consommation d’alcool et leur fidélité au traitement).Les conclusions de l’étude tiennent-elles comptede tous les patients ayant participé à l’étude? Lesuivi des patients a-t-il été complété?Les traitements ont-ils été à l’insu des patients,des médecins et du personnel impliqué?Les groupes étaient-ils similaires au début del’étude?Les groupes ont-ils été traités également à l’exté-rieur du cadre de recherche?Quelle est la précision de l’effet évalué?Les résultats vont-ils m’être utiles dans le cadre de mes soins pharmaceutiques?Quels sont les résultats?Quelle est l’ampleur de l’effet du traitement? En analysant les résultats, nous notons qu’il faudrait traiter 127 patients avec une do-se de 40 mg de pravastatine pendant 6 ans afin de prévenir un épisode d’accidentvasculaire cérébral, toutes causes confondues. Cent patients devraient être traitéspendant 6 ans pour prévenir un épisode d’accident vasculaire cérébral non hémorra-gique. Quant à l’incidence des épisodes d’accident vasculaire cérébral hémorragique,la différence entre les deux groupes n’était pas significative.La réduction du risque relatif des épisodes d’accidents vasculaires cérébraux, toutescauses confondues, entre le groupe témoin et le groupe placebo était de 19 % avecun intervalle de confiance de 0 à 34 %. La réduction du risque relatif des épisodesd’accidents vasculaires cérébraux non hémorragiques était de 23 % avec un interval-le de confiance de 5 à 38 %. Quant à l’incidence des épisodes d’accidents vasculairescérébraux hémorragiques, aucune différence significative entre les deux groupes aété notée.Est-ce que les résultats peuvent être appliqués àmes patients?Il faut considérer tous les critères d’inclusion et d’exclusion afin d’évaluer si les résul-tats peuvent s’appliquer à notre patient. Les patients sélectionnés dans l’étude LIPIDdevaient avoir eu un diagnostic d’infarctus du myocarde ou d’angine instable dans les3 à 36 mois précédant la répartition aléatoire. Par conséquent, les résultats ne peuventêtre extrapolés à un patient n’ayant jamais eu de maladie cardio-vasculaire.Est-ce que tous les résultats ou «impacts» clini-ques ont été considérés?OUI, les paramètres étudiés étaient des plus importants; il s’agissait de la mortalitéassociée à une maladie cardio-vasculaire, l’incidence d’AVC, toutes causes confon-dues, ainsi que l’incidence d’AVC hémorragique ou non hémorragique. L’article éva-lué traitait principalement des paramètres reliés à l’incidence des accidents vasculai-res cérébraux.Est-ce que les bénéfices obtenus sont clinique-ment significatifs?NON, les résultats obtenus indiquent un effet modéré de la pravastatine sur la réduc-tion du risque d’épisode d’accident vasculaire cérébral chez les patients avec des an-técédents d’infarctus du myocarde ou d’angine instable.Tableau I : Résultats principaux Placebo Pravastatine P RRR RAR NPT(n = 4 502) (n = 4 512)(%) (%) (%) (%)Patients ayant eu un AVC (toutes causes confondues) 4,5 % 3,7 % 0,05 18 % 0,8 % 125Patients ayant eu un AVC non hémorragique 4,4 % 3,4 % 0,02 1 % 100Patients ayant eu un AVC hémorragique 0,2 % 0,4 % 0,28 - - -RAR : réduction absolue du risqueRRR : réduction relative du risqueNPT : nombre de patients à traiter124 Pharmactuel   Vol. 34 No 5   Septembre-Octobre 2001Discussion et conclusionLa pravastatine est un médicament prescrit pour soneffet hypolipémiant. Ses bénéfices en ce qui concerne letraitement de l’hypercholestérolémie et l’impact de cetraitement sur le contrôle des facteurs de risque desmaladies cardio-vasculaires sont bien connus. (1-3) Ce-pendant, les auteurs de cette étude ont voulu découvrirsi un traitement à la pravastatine à long terme, soit unepériode de six ans chez des patients ayant des antécé-dents d’infarctus du myocarde ou d’angine instable,pouvait diminuer le risque d’accident vasculaire céré-bral. (4) Afin de rendre les résultats de cette étude plusprécis, les auteurs ont subdivisé les accidents vasculai-res en trois catégories : les AVC ischémiques, hémorra-giques ou d’origine inconnue. En analysant les résultats de cette étude, les auteursont conclu que la pravastatine avait un effet modéré surla réduction relative du risque d’accident vasculaire cé-rébral de cause non hémorragique (RRR = 23 %) et detoutes causes confondues (RRR = 18 %). Cependant,l’usage de la pravastatine ne semble pas avoir d’effet surl’incidence des accidents vasculaires cérébraux d’origi-ne hémorragique.Il est important de garder à l’esprit que ces donnéesont été observées chez des patients ayant des facteursde risque (antécédents d’infarctus du myocarde ou d’an-gine instable). Les résultats ne peuvent donc pas êtreextrapolés aux patients ayant déjà eu un épisode d’AVCou chez les patients sans athérosclérose connue. Les résultats de cette étude semblent valides puisquele devis est adéquat. De plus, les définitions et les para-mètres de diagnostic d’accident vasculaire cérébral etde ses sous-catégories (ischémique, hémorragique etd’origine inconnue) sont précis et standardisés. Cepen-dant, un point important reste obscur. Les abandons quiont eu lieu pendant l’étude ne sont pas décrits. En effet,il n’est nulle part fait mention de leur cause (effets se-condaires graves, décès, etc.).Cette étude nous a donc démontré que la pravastatinepeut réduire le risque d’accident vasculaire cérébralchez une catégorie définie de patients. Cet effet modérépourrait s’avérer important surtout chez les patients àrisque élevé d’accident vasculaire cérébral. Cependant,la réduction de ce risque ne semble pas suffisammentmarquée pour suggérer d’emblée un traitement avec lapravastatine chez des patients rencontrant les critèresde cette étude dans le seul but de prévenir un accidentvasculaire cérébral.Ce travail a été effectué dans le cadre du cours Phar-macothérapie gériatrique — PHM 6503 à l’automne2000. Faculté de pharmacie de l’Université de Montréal.Références1. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravasta-tin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cho-lesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.2. Sheppard J, cobb SM, Ford I, et coll. The West of Scotland Coronary Pre-vention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatinin men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995;333:1301-7.3. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, et coll. The Cholesterol and RecurrentEvents Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events af-ter myocardial infarction with average cholesterol levels. N Engl j Med1996;335:1001-9.4. White HD, Simes RJ, Anderson NE et coll. Pravastatin therapy and the riskof stroke. N Engl J Med 2000;343:317-26.

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