Η πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας στην εξωσωματική γονιμοποίηση στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

Το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών (σ.Π.Κ.Ω) αποτελεί την πλέον συχνή αιτία ανωοθυλακιορρηξίας σε γυναίκες με υπογονιμότητα, έχοντας σαν υπόστρωμα σοβαρή ορμονική διαταραχή. Σκοπός της ανασκόπησης είναι να αναπτυχθούν τα νεώτερα δεδομένα για την αντιμετώπιση της ανωοθυλακιορρηξίας τις γυναίκες με το σ.Π.Κ.Ω. Θεραπευτικά μπορεί να προταθούν η αλλαγή του τρόπου ζωής, η χορήγηση κιτρικής κλομιφαίνης, μετφορμίνης, γοναδοτροπίνης, αναστολής της αρωματάσης και η λαπαροσκοπική διάτρηση της κάψας των ωοθηκών. Το πρώτο βήμα στην αντιμετώπιση αυτών των γυναικών είναι η απώλεια βάρους και η άσκηση προκειμένου να επιτευχθεί κύηση στις υπέρβαρες παχύσαρκες γυναίκες. Όσον αφορά την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας η κιτρική κλομιφαίνη αποτελεί την πρώτη επιλογή, με το ποσοστό της ωοθυλακιορρηξίας να φθάνει στο 65-80%. Στις γυναίκες που δεν επιτυγχάνεται ωοθυλακιορρηξία προτείνεται η συγχορήγηση της κιτρικής κλομιφαίνης με μετφορμίνη. Η χρήση των γοναδοτροπινών θεωρείται θεραπεία δεύτερης επιλογής, με υψηλά ποσοστά πολλαπλών κυήσεων και κίνδυνο για υπερδιέργερση τον ωοθηκών. Οι αναστολείς της αρωματάσης ενώ θεωρούνται αποτελεσματικά φάρμακα για την πρόκληση πολλαπλής ωοθυλακιορρηξίας δεν χρησιμοποιούνται ευρέως λόγω πιθανών παρενεργειών. Η λαπαροσκοπική διάτρηση της κάψας των ωοθηκών χρειάζεται περαιτέρω έρευνα για να καθοριστεί η αποτελεσματικότητα της. Ωστόσο η θεραπεία της ανωοθυλακιορρηξίας πρέπει να εξατομικεύεται λαμβάνοντας υπόψιν το βάρος της ασθενούς την αποτελεσματικότητα της θεραπείας, το ιστορικό και τις προσωπικές επιλογές ασθενούς.Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common cause of anovulation in women with infertility, having as a background a serious hormonal disorder. The purpose of the review is to develop the latest data on the treatment of anovulation in women with PCOS. Therapeutic lifestyle changes, clomiphene citrate, metformin, gonadotropin, aromatase inhibition, and laparoscopic perforation of the ovarian capsule may be suggested. The first step in treating these women is weight loss and exercise in order to achieve pregnancy in overweight obese women. Regarding the induction of ovulation, clomiphene citrate is the first choice, with the percentage of ovulation reaching 65-80%. In women who do not achieve ovulation, co-administration of clomiphene citrate with metformin is recommended. The use of gonadotropins is considered a second-line treatment, with high rates of multiple pregnancies and a risk of ovarian hyperstimulation. Aromatase inhibitors, while considered effective drugs for inducing multiple ovulation, are not widely used due to possible side effects. Laparoscopic perforation of the ovarian capsule needs further research to determine its effectiveness. However, the treatment of anovulation should be individualized taking into account the patient's weight, the effectiveness of the treatment, the patient's history and personal preferences

Διερεύνηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της διπλής ωοθηκικής διέγερσης σε γυναίκες με ελαττωμένο ωοθηκικό απόθεμα. Συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση.

Η εργασία αποσκοπεί στην διερεύνηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της εφαρμογής πρωτοκόλλου διπλής διέγερσης των ωοθηκών (DuoStim) και επακόλουθης διπλής ωοληψίας μέσα στον ίδιο έμμηνο κύκλο, σε ασθενείς με ελαττωμένες ωοθηκικές εφεδρείες (POR). Πραγματοποιήθηκε συστηματική βιβλιογραφική αναζήτηση στις ακόλουθες βάσεις δεδομένων: PubMed/ MEDLINE, Embase, και Cochrane Central Library και σε δημοσιεύσεις έως τον Μάρτιο του 2019. Οι προοπτικές και αναδρομικές μελέτες ομάδων (cohorts) που κρίθηκαν κατάλληλες να συμπεριληφθούν στην εργασία αναφέρονται σε γυναίκες με ελαττωμένες ωοθηκικές εφεδρείες (POR) που υποβλήθηκαν σε διπλή διέγερση (DuoStim) στην ωοθυλακική (FPS) και ωχρινική φάση (LPS) του ίδιου έμμηνου κύκλου. Κατόπιν της συστηματικής βιβλιογραφικής επισκόπησης πραγματοποιήθηκε μετα-ανάλυση επί του συνόλου των εργασιών που συλλέχθηκαν. Η μελέτη καταδεικνύει τη συσχέτιση της διπλής διέγερσης των ωοθηκών (DuoStim) με υψηλότερο αριθμό ανακτημένων ωοκυττάρων, ώριμων ωοκυττάρων MII, και καλής ποιότητας εμβρύων σε σύγκριση με τις συμβατικές προσεγγίσεις. Επιπλέον, η διέγερση κατά την ωχρινική φάση (LPS) φαίνεται να παρουσιάζει την ίδια ή ακόμα και υψηλότερη συνολική απόδοση σε σύγκριση με τη διέγερση κατά την ωοθυλακική φάση (FPS). Εν κατακλείδι, η διπλή διέγερση (DuoStim) ευνοεί ένα ενισχυμένο κλινικό αποτέλεσμα σε σχέση με τον συνολικό αριθμό των παραγόμενων ωοκυττάρων, των ώριμων ωοκυττάρων και των διαθέσιμων εμβρύων, μαζί με την ποιότητα των εμβρύων που λαμβάνονται. Δεδομένου ότι η ωχρινική διέγερση δεν φαίνεται να σχετίζεται με ανευπλοειδικά ωοκύτταρα η επιλογή αυτή μπορεί να παρουσιάζεται ως ευνοϊκότερη για την διαχείριση ασθενών με ελαττωμένες ωοθηκικές εφεδρείες, καθώς η κατάσταση τους εξαρτάται σημαντικά από τον χρόνο αντιμετώπισης, αφού επιτρέπει υψηλότερη απόδοση υγειών ωοκυττάρων κατά την διάρκεια ενός έμμηνου κύκλου.The present thesis has a primary focus on the investigation of the safety and efficacy of the dual ovarian stimulation protocol (DuoStim) and the following double ovulation within the same menstrual cycle for patients with reduced ovarian reserve (POR). A systematic bibliography review was performed in the following databases: PubMed/Medline, Embase and Cochrane Central Library along with any publications that existed up to March 2019. All prospective and retrospective cohort studies that were found eligible for inclusion referred to women with reduced ovarian reserve (POR) which were subjected to dual stimulation (DuoStim) in the follicular (FPS) and luteal (LPS) phase in the same menstrual cycle. The review was followed by an appropriate meta-analytical approach. A demonstration in regards to the association between double ovarian stimulation (DuoStim) and a higher number of retrieved oocytes, mature metaphase II cells and embryos of good quality compared to regular approaches is reflected in this thesis. Furthermore, the stimulation during the luteal phase (LPS) appears to have similar, and in some instances even higher overall performance when compared to stimulation during the follicular phase (FPS). In conclusion, the dual stimulation protocol (DuoStim) favors an enhanced clinical outcome in relation to the total number of produced oocytes, mature oocytes and available embryos along with the quality of the embryos retrieved. Unprocessed raw data indicate that the luteal phase (LPS) is not associated with a higher rate of aneuploidy. Therefore, this option might actually be more favorable for managing patients with reduced ovarian reserve since their condition is highly dependent on the timing of the treatment as it allows for a higher yield of healthy oocytes during a menstrual cycle

Η αντιμυλλέριος ορμόνη (ΑΜΗ) ως προγνωστικός παράγων για επίτευξη εγκυμοσύνης σε προγράμματα εξωσωματικής γονιμοποίησης

Εισαγωγή: Η αντιμυλλέριος ορμόνη έχει καθιερωθεί στην κλινική πράξη ως ένας αξιόπιστος ποσοτικός δείκτης του ωοθηκικού αποθέματος και χρησιμοποιείται ευρέως ως προγνωστικός δείκτης της ποσοτικής ωοθηκικής απάντησης. Οι περισσότερες μελέτες έχουν δείξει θετική συσχέτιση των τιμών ΑΜΗ ορού με τον αριθμό των ωαρίων που λαμβάνονται μετά από φαρμακευτική διέγερση των ωοθηκών και ιδιαίτερα ισχυρή συσχέτιση με την πτωχή ωοθηκική ανταπόκριση. Θα αναμέναμε ότι η διαθεσιμότητα ενός μεγαλύτερου αριθμού ωαρίων θα συνοδευόταν από υψηλότερα ποσοστά κύησης. Εντούτοις, τα αποτελέσματα των ερευνών για τη σχέση μεταξύ ΑΜΗ και επίτευξης κύησης μετά από προγράμματα εξωσωματικής γονιμοποίησης ήταν μέχρι στιγμής αντικρουόμενα. Πολλές μελέτες παρουσίασαν την ΑΜΗ ως καλό προγνωστικό δείκτη των ποσοστών γέννησης ζώντος νεογνού, ενώ σε άλλες διεπιστώθη ότι η ΑΜΗ δεν έχει σημαντική προγνωστική ικανότητα. Πρόσφατες μετα-αναλύσεις δεν επιβεβαίωσαν τη σχέση αυτή. Το ερώτημα εάν η ΑΜΗ προβλέπει την επίτευξη κύησης μετά από IVF παραμένει. Σκοπός: Διερευνήσαμε την προγνωστική αξία των επιπέδων ΑΜΗ ορού στην επίτευξη κύησης σε γυναίκες που υπεβλήθησαν σε πρόγραμμα εξωσωματικής γονιμοποίησης με τη χρησιμοποίηση βραχέος πρωτοκόλλου ωοθηκικής διέγερσης με GnRH αγωνιστή. Επιπλέον, μελετήσαμε την πιθανή συσχέτιση της ΑΜΗ ορού με το ποσοστό ακύρωσης κύκλων, τον αριθμό ληφθέντων ωαρίων, τον αριθμό ώριμων (ΜΙΙ) ωαρίων, το ποσοστό πτωχής ανταπόκρισης (≤3 ωάρια), τον αριθμό των εμβρύων, το ποσοστό εμβρυομεταφοράς και το ποσοστό γέννησης ζώντων νεογνών. Υλικό-Μέθοδος: Μελετήσαμε 222 υπογόνιμες γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που υπεβλήθησαν στην πρώτη προσπάθεια εξωσωματικής γονιμοποίησης, μεταξύ 1ης Ιουνίου 2010 και 31ης Μαρτίου 2016. Εφαρμόσθηκε πολυμεταβλητή λογαριθμική ανάλυση παλινδρόμησης για την αξιολόγηση των συσχετίσεων της ΑΜΗ και της ηλικίας με την κλινική κύηση. Λόγω του μη-γραμμικού προτύπου των συσχετίσεων που εμπλέκουν τις προαναφερθείσες συμεταβλητές, η ηλικία και η ΑΜΗ εισήχθησαν στο μοντέλο σε τεταρτημόρια ως ανεξάρτητες μεταβλητές. Τα χαμηλότερα τεταρτημόρια ετέθησαν ως κατηγορίες αναφοράς. Τέλος, διερευνήθηκε η συσχέτιση μεταξύ επιπέδων ΑΜΗ και ποσοστών κλινικής κύησης ανά ηλικιακό τεταρτημόριο. Αποτελέσματα: 14.9% των κύκλων ακυρώθηκαν, >3 ωάρια ελήφθησαν σε 55.4% των κύκλων και εμβρυομεταφορά έγινε σε 70.7% των περιπτώσεων. Η γέννηση ζώντος νεογνού ήταν το τελικό αποτέλεσμα σε 19.8% των ασθενών, παλινδρόμηση συνέβη σε 4.1% των περιπτώσεων, ενώ στο υπόλοιπο 76,1% του δείγματος της μελέτης δεν επετεύχθη εγκυμοσύνη. Οι συγκεντρώσεις ΑΜΗ ορού συσχετίσθηκαν θετικά με τον αριθμό των ωαρίων, το ποσοστό ακύρωσης, τον αριθμό των εμβρύων, το ποσοστό εμβρυομεταφοράς και το ποσοστό κλινικής κύησης (γέννηση ζώντος νεογνού, παλινδρόμηση) (p<0.001 για όλες τις συσχετίσεις). Οι αναλύσεις των υπο-ομάδων ανά τεταρτημόριο ηλικίας έδειξαν ξεκάθαρα τη συνολική συσχέτιση μεταξύ ΑΜΗ και ποσοστών κλινικής κύησης κατά μήκος όλων των ηλικιακών ομάδων. Συμπέρασμα: Τα επίπεδα ΑΜΗ ορού αποτελούν έναν ισχυρό προγνωστικό δείκτη επίτευξης κύησης σε γυναίκες που υποβάλλονται σε βραχύ πρωτόκολλο ωοθηκικής διέγερσης με GnRH αγωνιστή στο πλαίσιο ενός προγράμματος εξωσωματικής γονιμοποίησης. Διαπιστώνεται επίσης ισχυρή συσχέτιση με το ποσοστό ακύρωσης του κύκλου, τον αριθμό των ωαρίων, την πτωχή ανταπόκριση (≤3 ωάρια), τον αριθμό των εμβρύων, το ποσοστό εμβρυομεταφοράς και το ποσοστό γέννησης ζώντος νεογνού. Η προγνωστική αξία της ΑΜΗ στη μελέτη μας ήταν ισχυρή σε όλες τις ηλικιακές ομάδες.Background. Antimullerian hormone has been established as a reliable quantitative marker of ovarian reserve and is widely used as a prognostic marker of quantitative ovarian response. Most studies have shown that serum AMH levels are positively associated with the total number of retrieved oocytes after ovarian stimulation, and that AMH is highly predictive of poor ovarian response. It would be reasonable to expect that the availability of a greater number of oocytes would lead to higher pregnancy rates. However, the results so far regarding the ability of AMH to predict a positive pregnancy test in an IVF programme have been controversial. Many studies have shown a positive correlation between AMH and pregnancy rates, while other studies have presented limited predictive ability or no correlation between AMH levels and IVF outcome. Recent meta-analyses have failed to confirm this correlation. The question whether AMH predicts pregnancy after IVF still remains. Objective. We examined the predictive ability of serum antimullerian hormone levels for clinical pregnancy in women who underwent IVF cycles in a short agonist protocol. Moreover, we investigated the possible correlation of serum AMH with cycle cancellation rate, number of retrieved oocytes, number of MII oocytes, poor response rate (≤3 oocytes), number of embryos, embryotransfer rate and live birth rate. Design. We studied 222 infertile women of reproductive age undergoing their first IVF attempt between June 2010 and March 2016. Multivariate logistic regression analysis was performed to evaluate the independent associations between clinical pregnancy and its possible predictors. Implementation of AMH and age quartiles was preferred over the use of continuous variables due to the non-linear pattern of associations implicating the aforementioned covariates. The lowest quartiles were set as reference categories for both independent variables. Finally, a stratification of the association between AMH levels and clinical pregnancy rates, across age quartiles-strata, was also undertaken for the clearer presentation of underlying results. Results. 14.9% of cycles were cancelled, >3 oocytes were retrieved in 55.4% of cycles and embryo transfer was performed in 70.7% of cases. Live birth was the final outcome in 19.8% of subjects, miscarriage occurred in 4.1%, whereas no pregnancy occurred in the remaining 76.1% of the study sample. The number of oocytes, cancellation rate, number of embryos, embryotransfer rate and pregnancy rates (live birth, miscarriage) were positively associated with serum AMH concentrations (p<0.001, for each association). When analyzed by age quartiles, the overall association between AMH and clinical pregnancy rates was evident across all age strata. Conclusions. Serum AMH levels are a strong predictive marker of clinical pregnancy in women undergoing short agonist IVF protocol. There is also a strong association with cancellation rate, number of oocytes retrieved, poor response (≤3 oocytes), number of embryos, embryotransfer rate and live birth rates. The predictive value of AMH in our study was strong in all age groups