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Medicina personalizada en lactantes con cáncer: Estudio farmacogenético de polimorfismos relacionados con toxicidad y respuesta a la quimioterapia
Introducción
La farmacogenética es una herramienta de la “Medicina personalizada” que contribuye
a optimizar los tratamientos antineoplásicos, adaptándolos a las características genéticas
particulares de cada individuo, maximizando su eficacia y minimizando su toxicidad.
El lactante con cáncer es un paciente de particular vulnerabilidad y sus comorbilidades
tiene una especial repercusión vital. El estudio farmacogenético en esta población
resulta pionero y novedoso en nuestro medio. La identificación de marcadores
predictivos específicos permitirá individualizar más la terapéutica en esta población tan
frágil y mejorar en consecuencia su calidad de vida y su pronóstico vital.
Material y métodos
Estudio de cohortes ambispectivo de pacientes oncológicos entre 1 y 18 meses de edad,
receptores de quimioterapia en el Hospital La Fe de Valencia, en el periodo
comprendido entre enero 2007 y agosto 2019. La parte retrospectiva comprende hasta
diciembre 2015, el estudio prospectivo desde enero 2016 hasta agosto 2019.
En primer lugar, se realiza un análisis descriptivo de variables epidemiológicas,
clínico/biológicas, terapéuticas y pronósticas de 72 pacientes con dichas características.
Se describe la toxicidad derivada de sus 578 ciclos de quimioterapia (37 variables
clínicas), el tiempo de seguimiento y su supervivencia (meses).
En segundo lugar, se realiza un estudio analítico cuyo objetivo es correlacionar los
polimorfismos genéticos relacionados con la quimioterapia de 64 de los pacientes, la
toxicidad grave secundaria al tratamiento (≥ grado 3 según CTAE 4.0) y su
supervivencia. El genotipado se realiza en el Centro Nacional de Genotipado (CEGEN)
mediante la tecnología MassArray (AgenaBioscience), previa configuración de un panel
farmacogenético pediátrico en base a las evidencias recogidas en la base de datos
PharmGKB, fichas técnicas de los medicamentos y consorcios internacionales expertos.
El análisis estadístico descriptivo se realiza con los programas Excel 2016 y R: las
variables cualitativas con el recuento numérico (porcentaje) y las variables cuantitativas
como mediana +/- rango intercuartílico ante ausencia de normalidad en la distribución
de los datos (p <0,05, prueba de Kolmogorov-Smirnov). En el análisis de supervivencia
se utiliza el estimador Kaplan-Meier.
El análisis estadístico analítico de correlación entre polimorfismos y toxicidad se realiza
mediante regresión logística penalizada por Elastic Net empleando R. El análisis
estadístico analítico de correlación entre polimorfismos y recaída/muerte se realiza
mediante regresión de Cox penalizada por Elastic Net.
Resultados
Las variables epidemiológicas, clínico/biológicas y terapéuticas de los pacientes de la
muestra son consecuentes con las descritas en la literatura del lactante con cáncer. Las
neoplasias con mayor impacto negativo en la supervivencia son la leucemia
mieloblástica aguda y los tumores del sistema nervioso central. La toxicidad más
prevalente es hematológica, digestiva e infecciosa.
Existe correlación entre la toxicidad grave secundaria a los quimioterápicos en forma de
anemia, neutropenia y/o trombopenia y 46 polimorfismos genéticos diferentes. Así
mismo se encuentra asociación estadísticamente significativa entre la supervivencia
global y la supervivencia libre de enfermedad y ciertos polimorfismos genéticos (26 y
13 respectivamente). Los polimorfismos obtenidos pertenecen a genes encargados del
transporte (6 genes) y metabolismo (17 genes) de los fármacos, de la reparación del
material genético y la supresión tumoral (5 genes) y de otras funciones biológicas (4
genes).
Conclusión
Los resultados del presente estudio muestran correlación estadística entre 46
polimorfismos de genes implicados en la cinética farmacológica y la reparación del
material genético y la variabilidad en la toxicidad quimioterápica y supervivencia de
pacientes lactantes con cáncer. En definitiva, aportaciones de la farmacogenética que
pueden contribuir a la optimización del tratamiento antineoplásico en esta población
particular y a la predicción de sus riesgos, de especial impacto en los supervivientes del
cáncer infantil
Pharmacogenetics in Neuroblastoma: What Can Already Be Clinically Implemented and What Is Coming Next?
Pharmacogenetics is one of the cornerstones of Personalized Precision Medicine that needs to be implemented in the routine of our patients' clinical management in order to tailor their therapies as much as possible, with the aim of maximizing efficacy and minimizing toxicity. This is of great importance, especially in pediatric cancer and even more in complex malignancies such as neuroblastoma, where the rates of therapeutic success are still below those of many other types of tumors. The studies are mainly focused on germline genetic variants and in the present review, state of the art is presented: which are the variants that have a level of evidence high enough to be implemented in the clinic, and how to distinguish them from the ones that still need validation to confirm their utility. Further aspects as relevant characteristics regarding ontogeny and future directions in the research will also be discussed