Implication de MEK1 et MEK2 dans la morphogenèse du placenta de souris

Le génome des mammifères contient deux gènes ERK/MAP kinase kinase, soient Mek1 (Map2k1) et Mek2 (Map2k2), qui codent pour des enzymes responsables de l’activation de ERK1/2. Chez la souris, la perte de fonction de Mek1 engendre une mortalité embryonnaire, tandis que les mutants Mek2 survivent sans aucun phénotype apparent. Afin d’élucider les fonctions potentielles associées à MEK2 durant l’embryogenèse, la perte de Mek2 a été étudiée en présence d’une haplo-insuffisance de Mek1. La majorité des embryons Mek1+/-Mek2+/- meurent durant la gestation due à des défauts placentaires affectant les tissus extraembryonnaires. Ainsi, bien que Mek1 joue un rôle prédominant, ces résultats mettre en lumière l’implication de Mek2 durant le développement du placenta. La caractérisation histologique des placentas Mek1+/-Mek2+/- a révélé une diminution de la vascularisation et la formation aberrante de cellules trophoblastiques géantes multinucléées (MTG). Des expériences génétiques de traçage cellulaire in vivo ont démontré que les cellules MTG dérivent d’une différenciation aberrante des SynT-II et que leur formation découle en partie d’un effet cellule autonome. Un second objectif de cette thèse était de mieux caractériser le ou les types cellulaires nécessitant une activation de la voie ERK/MAPK essentielle au développement placentaire. Des analyses génétiques et histologiques ont démontré que la formation des cellules MTG résulte d’une fusion ectopique entre les deux couches de SynT qui participent normalement de façon indépendante à la barrière hématoplacentaire. La barrière hématoplacentaire est constituée d’une double couche de SynT et de cellules dérivées de l’allantoïs, soient les cellules endothéliales et leurs péricytes. La délétion d’un allèle supplémentaire de Mek1 dans l’allantoïs des mutants Mek1+/-Mek2+/- augmente la pénétrance et l’expressivité du phénotype placentaire. De plus, les expériences d’ablation cellulaire in vivo ont permis de démontrer que le développement des SynT-I en une fine couche de cellules multinucléées dépend de la présence de la deuxième couche de SynT. Finalement, par approche de gènes candidats et par analyse de biopuces dans les placentas mutants Mek1Mek2, nous avons montré une expression dérégulée de cibles potentielles de ERK1/2 impliquées dans la déterination, la polarité et la fusion cellulaire, ce qui contribue à la compréhension du phénotype observé.The mammalian genome contains two ERK/MAP kinase kinase genes, Mek1 and Mek2, which encode dual-specificity kinases responsible for ERK/MAP kinase activation. In the mouse, the loss of Mek1 function causes embryonic lethality, whereas Mek2 mutants survive with a normal lifespan, suggesting that Mek1 rescues the lack of Mek2 function. The first objective of my thesis was to clarify potential functions of Mek2 during mouse embryogenesis. To do, I have analyzed the loss of Mek2 function in the presence of Mek1 haploinsufficiency. Most Mek1+/-Mek2+/- embryos die during gestation from placenta defects affecting extra-embryonic tissues. Thus, even though Mek1 plays a predominant role, these results enlightened the function of Mek2 in placenta development. The histological characterization of Mek1+/-Mek2+/- placentas revealed a diminution of the vascularization and an aberrant formation of multinucleated trophoblast giant (MTG) cells. Genetic experiments on the SynT-II cellular lineage in vivo demonstrated that MTG cells derive from the aberrant SynT-II differentiation and that their formation results from a cell-autonomous effect. The second objective of my thesis was to determine in which cell types the ERK/MAPK activation is essential for placenta development. Genetic analyses combined with histological studies revealed that MTG formation resulted from the ectopic fusion between both layers of SynT, which normally participate in an independent way in the blood-placental barrier. The blood-placental barrier is constituted of a double layer of SynT and by the cells derived from the allantois, the endothelial cells and their perycites. The deletion of both Mek1 alleles in allantois-derived tissues in a Mek1+/-Mek2+/- placenta environment increases the penetrance and the expressivity of the MTG phenotype. These results demonstrate the role of the ERK/MAPK pathway in defined embryonic and extraembryonic cell populations for correct placenta formation. Using mouse genetics, we also demonstrated that the normal development of syncytiotrophoblasts type I into a thin layer of multinucleated cells depends on the presence of the syncytiotrophoblasts type II. Finally, the combined mutations of Mek1 and Mek2 genes alter the expression of several genes involved in cell fate specification, cell fusion and cell polarity that likely explain the underdeveloped placenta and the MTG phenotype seen in Mek1Mek2 mutants

Être youtubeur au Québec : étude exploratoire d'un métier en émergence

Ce mémoire de maîtrise a pour but d'explorer le métier de youtubeur, tout en s'intéressant au rapport au travail de ces créateurs. Au fil des années, l'engouement envers la plateforme YouTube a été fulgurant, allant même jusqu'à la mise sur pied d'un programme partenaire, afin de permettre aux créateurs de commencer à être rémunérés pour les vidéos qu'ils mettaient en ligne. Parallèlement, les parcours professionnels sont de plus en plus atypiques et plusieurs jeunes semblent attirés par le travail autonome et même, par l'entrepreneuriat (Pennel, 2013; Noiseux, 2012; Longo et al., 2019). Comme la plateforme YouTube est accessible dans plusieurs pays, des chercheurs de partout dans le monde se sont intéressés à ce médium, surtout sous l'angle de son utilisation et de sa consommation par les individus. Toutefois, peu d'entre eux se sont penchés sur ces travailleurs, d'un point de vue orientation, perspective de carrière et rapport au travail. Pour cette recherche qualitative, une recherche documentaire sur la plateforme YouTube a été menée. Ensuite, douze youtubeurs ont été rencontrés lors d'entrevues individuelles, conduites de façon semi-dirigée. L'analyse de ces données a permis de rédiger une description du travail des youtubeurs, puis de dégager quatre profils types, soit 1) le youtubeur de carrière, 2) de youtubeur à entrepreneur, 3) le youtubeur et ses conciliations et 4) l'aspirant youtubeur. Ces quatre profils types ont pu être comparés en regard des six ethos du travail songés par Mercure et Vultur (2010). Dans la discussion, il sera possible d'affirmer qu'être youtubeur peut représenter une activité professionnalisante, un travail pouvant apporter des revenus aux créateurs. La notion d'indépendance et de dépendance envers le travail sur plateforme sera aussi explicitée. Finalement, des réflexions seront abordées sur le métier de youtubeur, exercé dans le contexte singulier de la pandémie de COVID-19.This master's thesis aims to explore the profession of youtubers, while focusing on the relationship between these creators and their work. Over the years, the popularity of the YouTube platform has been soaring, even going so far as to set up a partner program to allow creators to start earning money for the videos they put online. At the same time, career paths are increasingly atypical and many young people seem attracted to self-employment and even entrepreneurship (Pennel, 2013; Noiseux, 2012; Longo et al., 2019). As the YouTube platform is accessible in several countries, researchers from around the world have been interested in this medium, especially in terms of its use and consumption by individuals. However, few of them have studied these workers from the point of view of guidance sciences, career perspective and relationship to work. For this qualitative research, a literature search on the YouTube platform was conducted. Then, twelve youtubers were met during individual interviews, in a semi-structured manner. The analysis of these data allowed us to write a description of the youtubers' work, and then to identify four typical profiles : 1) the career youtuber, 2) from youtuber to entrepreneur, 3) the youtuber and his conciliations, and 4) the aspiring youtuber. These four typical profiles could be compared against the six work ethos thought by Mercure and Vultur (2010). In the discussion, it will be possible to affirm that being a youtuber can represent a professionalizing activity, a job that can bring income to creators. The notion of independence and dependence towards platform work will also be explored. Finally, reflections will be addressed on the profession of youtuber, exercised in the singular context of the COVID-19 pandemic

Regards d’enseignants québécois sur les élèves doués : points de vue diversifiés

This study examines teachers’ perceptions of gifted students in their class, in a Quebec school service centre, and the influence of personal and contextual variables. The sample consists of 21 primary school teachers (18 women and 3 men). After the lexical analysis carried out with the Alceste software, four specific classes of statements emerge from the teachers’ discourse. In addition, age, teaching cycle, type of class, number of years of experience, involvement in an intervention plan and experience with giftedness predict the heterogeneity of the perceptions of teachers towards giftedness. The results suggest more traditional and stereotypical perceptions of giftedness by teachers. Keywords: perceptions, representations, teachers, giftedness, characteristics, high potential, lexical analysisCette étude s’intéresse aux perceptions des enseignants concernant les élèves doués de leur classe, dans un centre de services scolaire québécois, et à l’influence de certaines variables personnelles et contextuelles sur ces perceptions. L’échantillon se compose de 21 enseignants du primaire (18 femmes et 3 hommes). À l’issue de l’analyse lexicale réalisée avec le logiciel Alceste, quatre classes d’énoncés spécifiques se dégagent du discours des enseignants. L’âge, le cycle d’enseignement, le type de classe, le nombre d’années d’expérience, l’implication dans un plan d’intervention et l’expérience envers la douance constituent des facteurs explicatifs de l’hétérogénéité des perceptions des enseignants envers la douance. Les résultats portent également à croire que des perceptions plus traditionnelles et stéréotypées de la douance persistent chez certains enseignants. Mots-clés : perceptions, représentations, enseignants, douance, caractéristiques, haut potentiel, analyse lexical

Compromised cerebrovascular regulation and cerebral oxygenation in pulmonary arterial hypertension

Background : Functional cerebrovascular regulatory mechanisms are important for maintaining constant cerebral blood flow and oxygen supply in heathy individuals and are altered in heart failure. We aim to examine whether pulmonary arterial hypertension (PAH) is associated with abnormal cerebrovascular regulation and lower cerebral oxygenation and their physiological and clinical consequences. Methods and Results : Resting mean flow velocity in the middle cerebral artery mean flow velocity in the middle cerebral artery (MCAvmean); transcranial Doppler), cerebral pressure‐flow relationship (assessed at rest and during squat‐stand maneuvers; analyzed using transfer function analysis), cerebrovascular reactivity to CO2, and central chemoreflex were assessed in 11 patients with PAH and 11 matched healthy controls. Both groups also completed an incremental ramp exercise protocol until exhaustion, during which MCAvmean, mean arterial pressure, cardiac output (photoplethysmography), end‐tidal partial pressure of CO2, and cerebral oxygenation (near‐infrared spectroscopy) were measured. Patients were characterized by a significant decrease in resting MCAvmean (P<0.01) and higher transfer function gain at rest and during squat‐stand maneuvers (both P<0.05). Cerebrovascular reactivity to CO2 was reduced (P=0.03), whereas central chemoreceptor sensitivity was increased in PAH (P<0.01), the latter correlating with increased resting ventilation (R2=0.47; P<0.05) and the exercise ventilation/CO2 production slope (Embedded Image slope; R2=0.62; P<0.05) during exercise for patients. Exercise‐induced increases in MCAvmean were limited in PAH (P<0.05). Reduced MCAvmean contributed to impaired cerebral oxygen delivery and oxygenation (both P<0.05), the latter correlating with exercise capacity in patients with PAH (R2=0.52; P=0.01). Conclusions : These findings provide comprehensive evidence for physiologically and clinically relevant impairments in cerebral hemodynamic regulation and oxygenation in PAH

17β-Estradiol and estrogen receptor α protect right ventricular function in pulmonary hypertension via BMPR2 and apelin

Women with pulmonary arterial hypertension (PAH) exhibit better right ventricular (RV) function and survival than men; however, the underlying mechanisms are unknown. We hypothesized that 17β-estradiol (E2), through estrogen receptor α (ER-α), attenuates PAH-induced RV failure (RVF) by upregulating the procontractile and prosurvival peptide apelin via a BMPR2-dependent mechanism. We found that ER-α and apelin expression were decreased in RV homogenates from patients with RVF and from rats with maladaptive (but not adaptive) RV remodeling. RV cardiomyocyte apelin abundance increased in vivo or in vitro after treatment with E2 or ER-α agonist. Studies employing ER-α–null or ER-β–null mice, ER-α loss-of-function mutant rats, or siRNA demonstrated that ER-α is necessary for E2 to upregulate RV apelin. E2 and ER-α increased BMPR2 in pulmonary hypertension RVs and in isolated RV cardiomyocytes, associated with ER-α binding to the Bmpr2 promoter. BMPR2 is required for E2-mediated increases in apelin abundance, and both BMPR2 and apelin are necessary for E2 to exert RV-protective effects. E2 or ER-α agonist rescued monocrotaline pulmonary hypertension and restored RV apelin and BMPR2. We identified what we believe to be a novel cardioprotective E2/ER-α/BMPR2/apelin axis in the RV. Harnessing this axis may lead to novel RV-targeted therapies for PAH patients of either sex

Rhinitis associated with asthma is distinct from rhinitis alone: TARIA‐MeDALL hypothesis

Asthma, rhinitis, and atopic dermatitis (AD) are interrelated clinical phenotypes that partly overlap in the human interactome. The concept of “one-airway-one-disease,” coined over 20 years ago, is a simplistic approach of the links between upper- and lower-airway allergic diseases. With new data, it is time to reassess the concept. This article reviews (i) the clinical observations that led to Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), (ii) new insights into polysensitization and multimorbidity, (iii) advances in mHealth for novel phenotype definitions, (iv) confirmation in canonical epidemiologic studies, (v) genomic findings, (vi) treatment approaches, and (vii) novel concepts on the onset of rhinitis and multimorbidity. One recent concept, bringing together upper- and lower-airway allergic diseases with skin, gut, and neuropsychiatric multimorbidities, is the “Epithelial Barrier Hypothesis.” This review determined that the “one-airway-one-disease” concept does not always hold true and that several phenotypes of disease can be defined. These phenotypes include an extreme “allergic” (asthma) phenotype combining asthma, rhinitis, and conjunctivitis.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Le rôle des kinases

La voie de signalisation cellulaire ERK/MAPK (extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase) est impliquée dans plusieurs fonctions cellulaires. Chez la souris, l’invalidation de gènes codant pour des membres de cette voie est souvent associée à une mort embryonnaire consécutive à un développement anormal du placenta. Ce dernier est essentiel aux échanges nutritionnels et gazeux entre les circulations maternelle et embryonnaire, ainsi qu’à l’évacuation des déchets métaboliques. Ces échanges s’effectuent sans contact direct entre les deux circulations. Chez la souris, la barrière hématoplacentaire est constituée d’une triple couche de cellules trophoblastiques et de cellules endothéliales de l’embryon. MEK1 (ou MAP/ERK kinase-1) et MEK2 sont des kinases à double spécificité, phosphorylant les résidus sérine/thréonine et tyrosine et responsables de l’activation des kinases ERK1 et ERK2. L’inactivation génique de Mek1 produit une malformation placentaire résultant de défauts de prolifération et de différenciation des cellules trophoblastiques et entraînant un retard sévère du développement du placenta et la mort de l’embryon. Bien que les mutants Mek2-/- survivent sans aucun phénotype apparent, les mutants doubles hétérozygotes Mek1+/-Mek2+/- meurent au cours de la gestation de malformation placentaire. L’ensemble de ces données souligne le rôle crucial de la voie ERK/MAPK dans la formation des structures extraembryonnaires

L' apport des théories morales de la responsabilité pour penser l'imputabilité des crimes de guerre

Imputer un acte à quelqu'un soulève déjà des difficultés propres. Mais ces difficultés sont encore augmentées lorsque c'est un crime de guerre que l'on cherche à imputer. En effet, à qui attribuer un crime lorsque la structure engage des actions collectives (bataillons, foules, organisations résistantes) ou que les actes commis ont été ordonnés par des supérieurs hiérarchiques ? Comment prendre en considération Ie fait que le contexte de guerre peut-être perturbant ou traumatisant pour les soldats, sans pour autant en venir à excuser les actes commis ? Et pourtant, il faut arriver à proposer des solutions, car ces questions revêtent une importance capitale, non seulement au sein des procès internationaux, mais aussi dans le contexte général d'après-guerre. L'exactitude des inculpations, la visibilité des méthodes juridiques et des procédures sont autant d'éléments qui acquièrent une portée particulière dans les efforts pour installer une paix aussi durable que possible. De plus, l'établissement des responsabilités, au niveau des individus comme au niveau des Etats, doit permettre de comprendre ce qui a rendu possible des crimes au sein d'un conflit armé et ainsi de penser les éléments possibles d'une prévention.PARIS1-BU Pierre Mendès-France (751132102) / SudocSudocFranceF