사람지방조직을 중심으로 한 fibroblast growth factor 21 resistance의 기전에 관한 연구

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의학과,2020. 2. 최성희.Ectopic fat accumulation is a typical feature in metabolic deterioration conditions such as diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular disease. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a novel metabolic regulatory protein produced primarily by the liver and acts mainly through the adipose tissue; it regulates glucose and lipid metabolism. However, plasma FGF21 concentrations are paradoxically increased in type 2 diabetes mellitus (T2DM) and obesity, suggesting resistance to the action of this ligand. This study aimed to investigate the relationship between FGF21 concentrations and various types of ectopic fat accumulation in patients with insulin resistance. Furthermore, this study aimed to elucidate the mechanism underlying FGF21 resistance in T2DM patients by investigating FGF21 receptor expression and post-receptor signaling in different fat deposits. Three independent cohorts were investigated. Cohort 1 consisted of 190 patients referred from a health promotion center. Based on a review of their medical history, demographics, clinical profiles, and concomitant medication, the patients were identified and analyzed for normal glucose tolerance (NGT), prediabetes, and T2DM. Sixty-four-slice multi-detector computed tomography was used to quantify fat amount from various sites (subcutaneous, visceral, epicardial, intrahepatic, and intramuscular fat) and plasma FGF21 concentrations were measured. Visceral and subcutaneous adipose tissues were obtained from patients undergoing coronary artery bypass surgery (Cohort 2) and patients undergoing general abdominal surgery (Cohort 3). FGF21 receptor expression and post-receptor signaling in different fat deposits of both non-diabetic and T2DM patients were analyzed. Plasma FGF21 concentrations were significantly associated with body mass index, triglyceride concentrations, homeostatic model assessment of insulin resistance, and the Matsuda index. Plasma FGF21 concentrations were significantly higher in T2DM patients than in the prediabetic and NGT groups. Similarly, the amount of ectopic fat (visceral, epicardial, intrahepatic, and intramuscular fat) in patients with T2DM was significantly higher than that in the NGT group, and plasma FGF21 concentrations were strongly correlated with ectopic fat accumulation in T2DM patients. Protein expression of the FGF receptor dimer (FGFR1 and β-klotho) and post-receptor signaling pathway-related protein (p-P38) was lower in visceral fat than in subcutaneous fat in patients of T2DM. In conclusion, plasma FGF21 concentrations are higher in patients with T2DM. Plasma FGF21 is positively correlated with ectopic fat accumulation in this disease. FGF21 receptor and post-receptor signaling protein expression is attenuated in visceral fat. Thus, human FGF21 resistance in T2DM could result from downregulation of the FGF21 receptor dimer and post-receptor signaling in ectopic fat accumulation. These findings will help understand the mechanism underlying FGF21 resistance and provide clinical insights that may aid the development of FGF21-based therapeutics in diabetes.이소성 지방 축적은 당뇨병, 대사 증후군, 심혈관 질환과 같은 대사 악화의 전형적인 특징이다. 섬유아세포 성장 인자 21 (Fibroblast growth factor 21, FGF21)은 간에서 주로 분비되어 지방 조직에 작용하는 새로운 대사 조절 물질로, 당대사 및 지질대사에 유리한 효과를 갖는다고 알려져 있다. 그러나, 혈장 FGF21농도는 제2형 당뇨병 및 비만에서 역설적으로 증가하여, 이 물질에 대한 저항성이 존재함을 시사한다. 이 연구는 인슐린 저항성이 있는 사람에서 FGF21 농도와 다양한 유형의 이소성 지방 축적 간의 상관관계를 조사하고자 하였다. 또한, 이 연구에서는 이소성 지방의 FGF21 수용체 발현 및 수용체 후 신호 전달을 조사하여 제2형 당뇨병 환자에서 나타나는 FGF21 저항성의 기전을 확인하고자 하였다. 3 개의 독립적인 코호트가 조사되었다. 코호트 1은 건강검진센터에서 의뢰된 190명의 피험자로 구성되었다. 의무기록을 통해 신체계측, 임상지표 및 병용 약물을 식별하고, 정상 혈당군, 당뇨병 전단계군 및 제2형당뇨병군으로 나누어 분석하였다. 64- 슬라이스 다중 검출기 컴퓨터 단층 촬영을 이용하여 다양한 부위의 지방량 (피하, 내장, 심장 외막, 간 내 및 근육 내)을 측정하였다. 그리고 혈장 FGF21 농도를 측정하였다. 관상 동맥 우회 수술 (코호트 2) 및 일반적인 복부 수술 (코호트 3)을 시행한 피험자로부터 내장 및 피하 지방 조직을 얻었다. 제2형 당뇨병군 및 비당뇨병 대조군으로 나누어 각 지방 조직에서의 FGF21 수용체 발현 및 수용체 후 신호 전달을 분석하였다. 혈장 FGF21 농도는 체질량지수, 중성지방, HOMA-IR 및 Matsuda 지수와 유의한 관련성을 보였다. 혈장 FGF21 농도는 당뇨병 전단계 및 정상 혈당군에 비해 제2형 당뇨병군에서 유의하게 더 높았다. 제2형 당뇨병의 이소성 지방 축적 (내장, 심장 외막, 간 내 및 근육 내)은 정상 혈당군보다 유의하게 더 높았다. 제2형 당뇨병군에서 혈장 FGF21 농도는 이소성 지방 축적과 강한 양의 상관 관계를 보였다. FGF 수용체 이량체 (FGFR1와 β-klotho) 및 수용체-후 신호 전달 경로 관련 단백질 (p-P38)의 발현은 비당뇨병 대조군에서는 내장지방과 피하지방 조직 간의 차이가 없었지만, 제2형 당뇨병군에서는 피하 지방보다 내장 지방에서 유의한 감소를 보였다. 결론적으로, 혈장 FGF21 농도는 제2형 당뇨병 환자에서 더 높다. 또한, 혈장 FGF21은 제2형 당뇨병에서 이소성 지방 축적과 양의 상관관계를 가지고 있으며, 내장 지방에서 FGF21 신호전달과정은 약화된다. 따라서, 제2형 당뇨병에서 FGF21 저항성은 이소성 지방에서의 FGF21 수용체 이량체 및 수용체 후 신호전달의 하향조절에 의한 결과일 수 있다. 본 연구는 FGF21 저항성을 일으키는 기전을 이해하고 FGF21을 이용한 치료의 개발에 새로운 시각을 제시하였다.1. Introduction 1 2. Subjects and methods 6 3. Results 16 4. Discussion 35 5. Reference 44 6. Abstract (Korean) 51Docto

(A)Study on language of teaching : metalanguage in heterogenous beginner-level Korean classroom

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :국어교육과 한국어교육전공,2005.Maste

Measurement based traffic generator for network game

Thesis (master`s)--서울대학교 대학원 :전기·컴퓨터공학부,2003.Maste

한국어 학습자를 위한 학문 목적 발표 교육 연구

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 국어교육과(한국어교육전공), 2014. 2. 민병곤.이 연구는 제이언어로서 한국어를 사용하는 학부 과정 한국어 학습자를 위해 학문 목적 발표 장르의 본질을 반영하여 교육 내용과 방법을 구안하는 데 목적을 둔다. 이를 위해 먼저 학문 목적 발표 장르의 본질을 규명할 필요가 있었다. 이들의 학문 목적 발표는 동료 학습자들을 상대로 공식적 말하기를 수행하는 단순한 구어 행위가 아니라 학문 공동체의 일원인 발표자가 청중을 대상으로 지식과 정보를 전달함으로써 개인적 측면에서는 개인적 성장과 비판적 사고력 함양, 담화 공동체 차원에서는 지식을 구성하고 창조하는 언어 행위라는 의의를 갖는다. 이러한 학문 목적 발표의 의의와 특수성에도 불구하고 이에 대한 교육은 소홀히 다루어져 왔다. 그리고 제이언어로서의 학문 목적 한국어, 학문 목적 발표의 지식 창출을 위한 궁극적인 목적, 발표가 이루어지는 교수-학습의 맥락, 교수자와 동료 학습자로 구성된 청중의 학문 담화 공동체적 성격 등을 교육에 수용하기 위해서는 장르적 접근의 필요성과 타당성을 확인하였다. 이를 바탕으로 학문 목적 발표 장르의 개념과 요소 그리고 필요한 능력을 정립하였다. 다음으로 학부 과정 한국어 학습자들이 수행한 발표 내용과 표현의 양상을 분석하였다. 발표 양상과 배경 요인의 관련성을 설명하기 위하여 유의미한 사례들을 선정한 후, 이들을 중점적으로 분석하였다. 사례는 수준에 따라 기초, 보통, 우수 수준으로 나누고, 보통 수준은 내용지향형, 표현지향형, 내용·표현균등형으로 유형화하여 선정하였다. 분석 틀은 학문 목적 발표의 내용적인 측면과 표현적인 측면을 종합적으로 고찰하기 위하여 발화단위, 단위화제, 담화를 분석 단위로 하여 담화 층위, 어휘 및 문법 층위, 음운 및 음성 층위에 나타난 양상을 분석하였다. 담화 층위에서는 통일성을, 어휘 및 문법 층위에서는 정확성, 다양성, 적절성을, 음운 및 음성 층위에서는 정확성과 유창성을 기준으로 보았다. 그리고 이러한 발표 양상에 영향을 미친 배경 요인은 발표 녹화 및 녹취 자료, 발표 보조 자료, 보고서, 이들이 학습한 한국어 교재, 심층 면담을 통해 분석하였다. 분석 결과, 학습자 모어의 구조, 어휘, 문법, 음운, 발음 등으로부터 야기된 언어적 요인, 주제 선정, 목표 설정, 청중 분석, 자료 수집, 내용 조직, 보조 자료 작성 등 발표를 준비하는 과정에서 드러나는 인지적 요인, 자아 개념, 학습 동기, 발표 불안 등 학습자가 내적으로 지닌 정의적 요인 그리고 한국어 교재, 교사, 자국어 교육 및 외국어 교육에서의 발표와 발표 교육의 경험으로부터 기인하는 사회·문화적 요인이 학부 과정 한국어 학습자의 발표에 영향을 미친 것으로 나타났다. 상기의 학부 과정 한국어 학습자 발표 양상 및 배경 요인 분석 결과에 근거하여 교육의 목표, 내용, 방법을 설계하였다. 학문 목적 발표 장르의 본질을 이해하고 구조와 내용을 생성하며 적절하고 다양한 표현을 사용하고 명료하고 유창하게 전달하는 것을 교육 목표로 하고, 이로부터 교육 내용 영역을 학문 목적 본질의 이해, 내용 생성, 내용 조직, 표현, 태도로 설정하고 그 내용 요소를 상세화한 후, 학습자의 개별적인 수준과 특성을 반영하도록 공통 기본 수업과 개별 지도 방안을 고안하였다. 공통 기본 수업은 참여와 협력 원리에 기반한 예비 발표→모범 사례 발표 경험→재발표→토의의 단계로 진행하는데 학습자들이 자신의 발표를 동료 학습자의 발표, 모범 사례와 견주어 봄으로써 학문 목적 발표 장르의 속성을 자연스럽게 이해하도록 구성하였다. 이외에 제시된 형식 구조 지도는 기초 수준 학습자를, 사고도구어 지도는 보통 수준 학습자를, 유창성 훈련은 보통 수준의 표현 지향형 학습자를 대상으로 설계하였다.차 례 I. 서론 1 1. 연구의 필요성 및 목적 1 2. 연구사 5 3. 연구 방법 및 대상 11 II. 학문 목적 발표 교육의 배경 15 1. 학문 목적 발표 교육을 위한 전제 15 1) 학문 목적 한국어의 제이언어적 성격 15 2) 학문 목적 발표 관련 이론 고찰 18 3) 학문 목적 발표에 대한 장르적 접근 24 2. 학문 목적 발표 장르의 본질 29 1) 학문 목적 발표 장르의 개념 29 2) 학문 목적 발표 장르의 요소 31 3) 학문 목적 발표 능력의 구성 34 III. 한국어 학습자의 학문 목적 발표 양상 분석 46 1. 학문 목적 발표 사례 분석 방법 46 1) 사례 선정 절차 46 2) 분석 틀 60 2. 담화 층위의 양상 67 1) 형식 구조 67 2) 주제 전개 방식 72 3) 단위화제 간 의미 구조 75 4) 단위화제 내 내용 구성 81 3. 어휘 및 문법 층위의 양상 87 1) 기초 어휘의 사용 87 2) 사고도구어의 사용 90 3) 문법적 오류 95 4. 음운 및 음성 층위의 양상 102 1) 분절음 102 2) 발화 속도 104 3) 휴지 107 4) 말더듬 111 IV. 학문 목적 발표의 배경 요인 분석 120 1. 언어적 요인 121 1) 언어 구조 121 2) 어휘 및 문법 122 3) 음운 및 음성 124 2. 인지적 요인 126 1) 주제 선정 128 2) 목표 설정 131 3) 청중 분석 136 4) 자료 수집 141 5) 내용 조직 144 6) 보조 자료 147 3. 정의적 요인 153 1) 자아 개념 153 2) 학습 동기 155 3) 발표 불안 158 4. 사회·문화적 요인 164 1) 한국어 교재 164 2) 한국어 교·강사 172 3) 자국어 교육 176 4) 외국어 교육 180 V. 학문 목적 발표 교육의 설계 183 1. 학문 목적 발표 교육의 목표 183 2. 학문 목적 발표 교육의 내용 187 1) 학문 목적 발표 교육 내용의 구조 187 2) 학문 목적 발표 교육 내용의 상세화 190 3. 학문 목적 발표 교수-학습 방안 208 1) 공통 기본 수업 210 2) 학문 목적 발표의 형식 구조 지도 218 3) 학문 목적 발표를 위한 사고도구어 지도 222 4) 학문 목적 발표를 위한 유창성 훈련 224 VI. 결론 229 참고 문헌 235 국내 논저 235 국외 논저 246 Abstract 254Docto

Analysis of Ectopic Fat Accumulation according to the Different Glucose Metabolism and Its Correlation with Plasma Fibroblast Growth Factor-21 in Human

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 의학과, 2012. 2. 최성희.Ectopic fat accumulation is known to be correlated with many metabolic disorders like insulin resistance, obesity, cardiovascular disease, and diabetes. It has been studied that ectopic fat accumulation is associated with adiponectin and resistin. We wanted to investigate the association between ectopic fat and new metabolic regulators such as fibroblast growth factor-21 (FGF-21) and adipose triglycerol lipase (ATGL). Furthermore, we wanted to analyze whether these regulators are associated with glucose metabolism and/or coronary artery disease. Subjects who underwent multi-detector CT were enrolled in this study from Seoul National University Bundang Hospital. Pericardial fat volume, visceral fat area, intramyocellular fat (low density muscle area), and hepatic fat (liver-spleen Hounsfield units (HU) difference) were measured by a dedicated software program (Rapidia 2.8, Infinitt). Coronary artery stenosis and the plaque characteristics were measured. Plasma FGF-21, high molecular weight (HMW) adiponectin, and ATGL were measured from fasting plasma sample by ELISA. A total of 190 subjects were enrolled in the study. Plasma FGF-21 was significantly increased with pericardial fat volume in total subjects (r=0.190, p= 0.018). In subgroup analysis with T2DM, plasma FGF-21 showed a significant correlation with all ectopic fat; pericardial fat, r=0.336, p=0.004; visceral fat, r=0.240, p=0.046; low density muscle area/normal density muscle area, r=0.282, p=0.017; liver-spleen HU difference, r=-0.308, p=0.028. Plasma HMW adiponectin level was positively correlated to subcutaneous fat (p<0.05) but was not correlated with ectopic fat accumulation. There were 48 (25%) normal glucose tolerance (NGT), 53 (28%) prediabetes, and 89 (47%) type 2 diabetes (T2DM). Ectopic fat accumulation was higher in T2DM and prediabetes than NGT (pericardial, visceral, intramyocellular fat; p<0.05, hepatic fat; p=0.059). All ectopic fat were significantly associated with HOMA-IR (p<0.001). Pericardial fat and visceral fat were significantly associated with insulin resistance independently of age and BMI (p<0.05). Coronary artery disease was associated with plasma HMW adiponectin after adjusting for age, BMI and diabetes, but there were no associations with other plasma markers. T2DM had significantly higher plasma levels of FGF-21 and lower levels of HMW adiponectin than NGT (p<0.05). Plasma levels of ATGL were not significantly different (p=0.185). Pericardial fat and intramyocellular fat were significantly associated with coronary artery stenosis and calcium score (p<0.05). In conclusion, plasma FGF-21 level correlated positively with ectopic fat as well as glucose level. These results indicate that FGF-21 could be a useful biomarker predicting ectopic fat accumulations.Maste