Development of novel cell-internalizing peptides using in vivo intermolecular conjugation as an avenue for enhancing the effect of anti-angiogenic therapy on tumors

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :융합과학기술대학원 융합과학부,2019. 8. 김상은.Targeted cancer therapy (TCT) is distinct from other medical modalities, such as traditional chemotherapy, surgery, and external radiation therapy, as it targets cancer cells expressing specific biomarkers. Recently, there have been several approaches for TCT such as targeted chemotherapy, radionuclide therapy, and photodynamic therapy which are preferring to minimize normal cell damage against tumor cells. As an ideal agent for TCT, small molecule, peptide or protein has to contain high binding property to tumor-specific biomarker, low non-selective distribution in normal organs, and long uptake in tumor cells including cell-internalization. In this study, we designed an in vivo intermolecular click reaction, which is named as 'Duet Bioorthogonal Clasp (DBC)', between different peptides that had situated in same tumor-specific receptors, after the respective injecting in tumor animal model. This strategy means that the strong and tight receptor cluster via in vivo click reaction induces endocytosis of the mixture of receptors and peptides into tumor cells and then results significant improvement of the tumor uptake of peptide as well as therapeutic effect. Therefore, integrin αvβ3 receptor and cyclic RGD analog peptide are selected as a tumor-specific biomarker related with angiogenesis and a molecule with high binding affinity to integrins, respectively. In addition, the RGD analog peptide was prepared to measure its biodistribution as well as single photon emission computed tomography (SPECT) imaging study through the corresponding of a radioisotope (123I or 125I). The result showed that the two different RGD peptides bound to the integrin αvβ3 receptors were significantly moved to into tumor cells, by using Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) microscopy. In the SPECT imaging experiment using the radioiodine-labeled RGD peptide, DBC maintained 81% of tumor uptake 2 h post-injection compared to its initial uptake (vs. control tumor uptake was remained 39% at the same time point). After 24 h postinjection, 60% of tumor uptake still observed. In conclusion, DBC is demonstrated that it can generate the strong cluster between integrin receptors near cancer cells which induce cancer cell internalization. These results suggest that this methode can pave the way to various successful application of a therapeutic molecules or radioisotope capable of cell-internalization for TCTs.종양 표적 치료는 기존의 항암제, 수술적 접근 또는 외부 방사선조사를 이용한 방법과는 달리 종양의 특이적 활성에 관여하는 바이오마커만을 표적으로 하는 치료 방법이다. 현재까지 알려진 종양 표적 치료 방법으로는 표적항암제 치료, 방사성동위원소 치료, 광역학 치료 같은 방법이 있으며 모두 종양세포의 사멸과 함께 정상 세포의 손상을 최소화하는 목적을 지니고 있다. 이 치료에 사용되는 약물이나 펩티드 또는 단백질은 종양 특이 바이오마커에 높은 결합능과 정상 장기에는 낮은 분포 그리고 종양에 높은 머무름을 가져야 하며, 종양세포 내로 세포 내재화(internalization)가 요구된다. 본 연구에서는 종양에 발현되는 하나의 특이적 수용체를 표적하는 서로 다른 펩티드를 순차적으로 주입 후, 수용체에 결합된 펩티드들 간에 체내 분자 간 결합 반응을 유도하는 방법(Duet Bioorthogonal Clasp)을 고안하였다. 이 방법은 종양 주변에 분포하는 수용체에 자리 잡은 펩티드 간의 체내 분자 간 결합으로 수용체들 사이에 복합결합체(cluster)를 형성시키고 기존의 표적 수용체와 펩티드 혼합체가 종양 세포 내부로 이동되는 현상(endocytosis)을 유도하여 주입한 펩티드의 종양세포 내 머무름을 증진시켜 표적 치료 효과를 향상시키는 목적이 있다. 이를 위해 종양 특이 바이오마커로 종양 신생혈관생성에 연관되어있고 종양 근처 혈관에 존재하는 인테그린 αvβ3 수용체를 선택하였고 이에 높은 결합력을 갖는 RGD 펩티드들을 리간드로 합성하였다. 서로 다른 두 펩티드의 체외 종양 세포에서 이동 및 분포를 확인하고자 형광영상이 가능한 형광 염료 (FITC 또는 TRITC)가 도입된 RGD 펩티드를 합성하였으며, 체내 종양에서 분포를 확인하고자 단일광전자단층촬영(SPECT) 영상 획득을 위해 펩티드 잔기의 타이로신에 방사성동위원소(123I 또는 125I)를 표지하였다. 새로 고안한 방법인 두 개의 서로 다른 RGD 펩티드로 체내 분자 간 결합을 유도 하였을 때, 종양 세포 내로 이동하는 정도가 현격히 증가됨을 FRET 형광 영상분석을 통해 확인하였다. 방사성요오드가 도입된 RGD 펩티드를 이용한 체내 SPECT/CT 영상에서도 하나의 RGD 펩티드는 2시간 후 종양에 39%가 남아있는 것에 비해, 본 연구의 방법은 81%로 종양 섭취가 남아 있음을 확인하였으며 24 시간 동안에도 60%의 종양 섭취가 유지되고 있음을 확인하였다. 본 연구에서 종양 표적 치료를 위해 고안된 방법은 종양 근처의 수용체 간 복합결합체를 형성을 도와 리간드의 종양 세포 내재화 촉진을 유도하는 방법임을 확인하였으며 향후에 종양의 방사성동위원소치료 및 항암약물 전달 방법과 같은 다양한 종양표적치료에 이용이 확대될 것으로 기대한다.INTRODUCTION 1 1. Targeted Cancer Therapies (TCTs) 1 2. Tumor-induced Angiogenesis 2 3. Integrin-binding Peptides for Tumor Imaging 4 4. In Vivo Intermolecular Conjugation 10 5. Aim of This Study 12 MATERIALS & METHODS 14 1. General Experimental Section 14 2. Synthesis of RGD Peptides 16 3. Fluorescent Dyes Conjugation of RGD Peptides 26 4. Radioiodo-labeling of RGD Peptides 30 5. In Vitro Evaluation of RGD Peptides 32 6. Ex/In vivo evaluation of RGD Peptides 35 RESULTS 37 1. Preparation of RGD Peptides 37 2. Fluorescent Dye Conjugated RGD Peptides 41 3. Radioiodo-labeled RGD Peptides 41 4. In Vitro Experimental Results 44 5. Ex Vivo and In Vivo Experiments 58 DISCUSSION 72 CONCLUSION 74 APPENDIX 75 REFERENCES 78Docto

Past sea surface temperature of the western part of the East Sea since the last interglacial period

이 논문의 목적은 지난 130,000년 동안 동해의 해양 환경의 변화를 재건하는 것이다. 해양 환경 변화의 재건을 위해 동해의 서쪽 가장자리(margin)에서 채취 한 세 개의 피스톤 코어 (05PC-14, 05PC-15, 05PC-23)에서 C37 알케논 농도를 측정하고, 이로부터 과거 동해에서의 표층수온을 계산하였다. 표층수온은 UK'37 = 0.034T + 0.039 (Prahl et al., 1988)을 이용하여 계산하였다. 각 코어의 연대결정은 이미 연대를 알고 있는 다른 피스톤 코어 (05PC-21, MD01-2407)와의 L*(lightness) 값의 비교를 통해 이루어졌다. UK'37으로 계산된 표층수온은 130,000년 동안 크게 변동하는 것을 볼 수 있었다. Marine Isotope Stage (MIS) 5 (71,000 ~ 130,000년 전)는 지난 마지막 간빙기에 해당하는 시기이다. MIS 5동안 각 코어별로 표층 수온의 변화를 살펴보면, 05PC-14에서는 MIS 5a동안 16.6℃에서 12.8℃로 수온이 감소하였다. 05PC-15에서는 MIS 5e에서 최고값 23.3℃, MIS 5a에서 최소값 13.8℃를 보였고, 05PC-23에서는 MIS 5e에서 25.8℃의 최고값, MIS 5a에서 9.6℃의 최소값을 나타냈다. MIS 4 (57,000-71,000년 전)와 MIS 3 (29,000-57,000년 전)는 빙하기에 해당한다. MIS 4동안에 동해의 표층 수온 변화는, 05PC-14에서는 10.6-12.7℃, 05PC-15에서는 12.4-14.9℃, 05PC-23에서는 9.5-14℃로 모두 15℃이하의 낮은 수온 값을 보였다. MIS 3동안 표층 수온 변화는, 05PC-14에서는 8.5-15.7℃로 비교적 낮은 수온 분포를 보였다. 이에 반해 05PC-15에서는 15.1-27.4℃, 05PC-23에서는 14.9-25.7℃로 두 코어에서는 간빙기에 해당하는 MIS 5a 동안의 표층 수온보다 높은 값을 보였다. MIS 2 (15,000-29,000년 전)는 지난 마지막 빙하기에 해당한다. MIS 2 전기와 중기동안에는 알케논 농도가 낮아서 수온을 계산 할 수 없었다. MIS 2 후기에는 05PC-14에서는 13.8-16℃, 05PC-15에서는 13-25.4℃, 05PC-23에서는 12.5-18.2℃의 수온분포를 보였다. 이 시기 동안의 표층 수온은 빙하기에 해당함에도 불구하고 세 코아 모두 간빙기인 MIS 5a 동안의 표층 수온보다 높은 값을 보였다. MIS 1 (0-15,000년 전)는 간빙기에 해당한다. MIS 1 동안의 동해 표층 수온의 변화는, 05PC-14에서는 15.1-19.4℃, 05PC-15에서는 15.1-21.6℃, 05PC-23에서는 15.7-17.6℃로 나타났다. 동해에서의 표층 수온 변화는 아시아 몬순의 변화와 해수면 변동에 따른 쓰시마 해류 유입의 변화와 밀접한 관계가 있다. MIS 5동안에는 MIS 5e에서 MIS 5a로 갈수록 수온이 서서히 감소하는 경향을 보였다. MIS 5a와 5b 동안의 표층 수온은 현재의 표층 수온에 비해 2~3℃정도 낮았다. 이는 MIS 5a와 5b 동안 여름몬순의 세기는 조금씩 약화되고 상대적으로 겨울 몬순은 강화되면서 일어난 기후변화에 의한 현상일 것으로 생각된다. 또한 해수면 변화로 인해 동해로의 난류유입이 약화되면서 수온 감소에 영향을 미쳤을 것으로 생각된다. MIS 4 동안에는 빙하가 강화되면서 전 세계 해수면이 60-80m 가량 낮아졌다고 보고되어졌다. 이로 인해 얕은 해협을 통해 동해로 유입되던 따뜻한 쓰시마 해류의 흐름이 제한되었을 것이고, 강화된 겨울 몬순도 이 시기의 낮은 수온에 상당한 영향을 미쳤을 것이다. MIS 3동안에는 MIS 4 동안의 수온에 비하여 높은 수온을 보였다. MIS 3동안 높은 수온을 보이는 것은 당시 60-80m 가량의 해수면 하강으로 인하여 쓰시마 난류 유입이 제한되었고 겨울 몬순이 강화되었던 빙하기 동안의 상황을 고려해 보면 매우 이례적인 현상이다. 이런 갑작스런 수온 상승은 MIS 3 중반 무렵에 나타났으며, 시기에서는 알케논 농도의 급격한 증가도 확인할 수 있었다. 이에 해당하는 코아 깊이에서는 암엽리층 (Dark Laminated Mud, DLM)을 확인 할 수 있었다. 암엽리층은 바닥의 강한 혐기성 환경으로 인하여 유기물 분해가 제한되면서 발생한다 (Demasion and Moore., 1980). 따라서 MIS 3 중기에 동해는 강한 혐기성 환경으로 인하여 암염리층이 나타났으며, 이는 이 시기 동안 알케논 농도의 증가를 뒷받침한다. 그러나 이는 MIS 3 동안의 높은 수온을 설명하기에는 부족하다. MIS 2 동안에도 세 코아 모두에서 15℃이상의 높은 수온을 보였다. MIS 2에서의 높은 수온은 이전의 여러 논문에서도 발표된 바가 있다. 하지만 이에 대한 명백한 원인이 아직 밝혀지지 않았다. 따라서 15,000~60,000년 전 사이의 빙하기 동안 동해에서의 이례적인 높은 수온의 원인에 대해서 아래에서 더 자세히 살펴본다. 마지막으로 MIS 1은 간빙기에 해당하며 세 코어 모두에서 수온이 15~18℃로 현재와 유사한 수온 분포를 나타냈다. 이는 여름 몬순의 강화와 쓰시마 해류가 동해로 재유입이 되면서 영향을 받은 것으로 보인다. 빙하기 동안 나타난 높은 수온에 영향을 미칠 수 있는 요인들에 대해서 생각해 보았다. 첫 번째로 알케논 생산자의 구성 변화이다. 이 전 연구들에 따르면 G. oceanica로부터 계산된 수온이 E. huxleyi의 것보다 더 높게 나타나는 것을 확인 했다. 따라서 지난 빙하기 동안 동해의 알케논 생산자가 현재와는 다르게 G. oceanica가 주 생산자였다면 본 논문에서 계산된 알케논 수온은 당시 수온보다 더 높게 계산되었을 가능성이 있다. 두 번째 가능성은 염분의 영향이다. 최근 Rosell-Mel&eacute10.6℃ to 14.1℃ in 05PC-14, 17.4℃ to 27.4℃ in 05PC-15, and 14.9℃ to 25.7℃ in 05PC-23). The alkenone contents also increased at same period (0.3μg/g to 3.3μg/g in 05PC-14, 0.1μg/g to 1.2μg/g in 05PC-15, and 0.4μg/g to 5.5μg/g in 05PC-23). The core depth including abruptly high alkenone temperature in middle MIS 3 was showed Dark Laminate Muds (DLM). DLM was caused by bottom water anoxic condition owing to water-column stratification (Demasion and Moore, 1980). Tada et al. (1999) suggested that during the glacial period of low sea level (-60 ~ -90m), bottom water condition was anoxic. It seems that anoxic bottom water condition influenced abruptly high alkenone contents during the MIS 3, but it is insufficient that why alkenone temperature abruptly increase during the MIS 3. For period of MIS 2, some alkenone temperature were also anomalously high. It has been reported previously for the East Sea, but it's not clear for what to be a major factor responsible for the anomalously warm alkenone temperature. Further studies are necessary. For period of MIS 1, alkenone temperature increased up to the present temperature in the early MIS 1. It seems to be closely related to global sea level changes, which influenced the warm water inflow into the East Sea during the mid MIS 1 (8-10 kyr BP), and change of the East Asian monsoon system. Anomalously high alkenone temperatures occurred repeatedly during glacial period between 15 and 60 kyr BP. These warm alkenone temperature episodes would have had multiple causes. Such warm alkenone temperature events in the glacial period have three possible causes. The first possibility is an effects of haptophyte species on alkenone-SSTs. The second possibility is a salinity effects on alkenone-SSTs. The third possibility is an effect of nutrient concentration and growth rate on alkenone-SSTs. These effects together could have caused anomalously warm alkenone temperatures in the glacial period in the study area of 05PC-14, 05PC-15 and 05PC-23. More investigations are necessary to understand what happened in western margin of the East Sea at the time of 15-60 kyr BP.The purpose of this paper is to reconstruct the detailed paleoceanographic history of the East Sea during 130-kyr. Three piston cores 05PC-14, 05PC-15 and 05PC-23 taken from the western margin of the East Sea were examined. In this study, the C37 alkenone content were measured, and past sea surface temperature (SST) was calculated using = 0.034T + 0.039 (Prahl et al., 1988). The age of the sediment cores was determined by the direct correlation of lightness (L*) to well-dated core MD01-2407 in Oki Ridge and 05PC-21 in Korea Plateau, with a comparition of well-known lithostratigraphic and tephrostratigraphic markers. Alkenone-based SST from the core sediments showed that the past SST fluctuated greatly. In core 05PC-14, the temperature decreased from 16.6℃ to 12.8℃ during the period of marine isotope stage (MIS) 5a. Then, the temperature fluctuated between 8.5℃ and 15.7℃ during MISs 3 and 4. Due to the low alkenone contents, UK'37 values could not be calculated during the MIS 2. After that, it continued to fluctuate between 13.8℃ and 19.4℃. In core 05PC-15, the temperature decreased from 23.3℃ to 13.8℃ during MIS 5. Then, the temperature fluctuated between 12.4℃ and 19℃. During the MIS 3, it was anomalously high, which fluctuated between 15.1℃ and 27.4℃. During the MIS 2, alkenone temperature was not calculated due to the low alkenone contents. After that, it fluctuated between 13.8℃ and 25.4℃. In core 05PC-23, the temperature decreased from 25.8℃ to 9.6℃ during MIS 5. Then, the temperature fluctuated between 9.6℃ and 12.3℃ during MIS 4. However, during the MIS 3, the temperature was abnormally warm. It was scattered between 15℃ and 25.8℃. Due to the low alkenone contents, UK'37 values could not be calculated during the MIS 2. After that, it continued to fluctuate between 15.7℃ and 18.2℃. Variation in the SST of the East Sea is considered to be closely related to changes in the east asian monsoon system and global sea level. For period of MIS 5, the alkenone temperatures gradually decreased from MIS 5e to MIS 5a. Especially, during MISs 5a and 5b, alkenone temperature was lower than those of present. It seems that lower SST was influenced by weaker summer monsoon and/or stronger winter monsoon than those of present. Also, sea level fall of 60m (Lambeck et al. 2002) would be restricted influx of warm water. According to Tada et al. (1999), the relative contributions of the Tsushima Warm Current (TWC) and East China Sea Coastal Water (ECSCW) varied significantly during this time interval. Therefore, most of the alkenone components would be when a strong influx of ECSCW would have supplied enough nutrients to sustain high surface productivity. Temperature of ECSCW is relatively lower than those of TWC. As a result, strong inflow of ECSCW into the East Sea could induce the lower SST of MISs 5a and b than those of MIS 1. For period of MIS 4, the alkenone temperatures were very low. It seems to be closely associated with a global sea level fall of 60-80m during this period, which restricted the inflow of the TWC into the East Sea. Also, the low SSTs were influenced by strong winter monsoon during this period. For period of MIS 3, UK'37-derived temperatures were relatively higher than those of MIS 4. Considering a global sea-level fall of 60-80m (Waelbroeck et al., 2002) and strong winter monsoon (Wang et al., 2005) during the last glaciation, warm alkenone temperature during the MIS 3 would be anomalous. Abruptly increasing SST was at middle MIS 3 (about 50 kyr BP, (1998)의 관점에 따르면, 세 코아의 빙하기 동안의 수온은 적어도 6℃보다는 높았다는 것을 의미한다. 세 코아에서 알케논으로부터 계산된 빙하기 동안의 수온 값이 약 15℃ 이상 이였다는 점을 고려하면, 염분의 변화는 빙하기 동안의 높은 수온 값에 대한 직접적인 증거가 되지 못한다. 하지만 이에 대한 좀 더 확실한 증거를 수반하는 연구가 앞으로 더 진행되어야 할 것이다. 세 번째 가능성은 UK'37 값에 대한 영양염 농도 변화의 영향이다. Epstein et al. (1998)의 연구에 따르면, 영양염 농도의 40μM에서 1μM 미만으로 감소는 UK'37 값을 0.10-0.19 가량 증가시키며, 이는 1.8-4.4℃의 수온 상승을 의미한다. 빙하기 동안 동해는 강한 성층의 발달로 심층에서 표층 으로의 영양염 이동이 제한되어 표층에서의 영양염 농도는 현저히 낮았을 것으로 생각된다. 하지만 이것만으로는 당시의 영양염 농도 변화를 설명하기에는 부족하다. 따라서 UK'37 값에 대한 영양염 농도 변화의 영향에 대해 설명하기 위해서는 빙하기-간빙기 동안 동해에서의 영양염 농도의 변화에 대한 연구가 우선되어야 할 것이다., (1998)은 C37 알케논의 전체 양에 대한 C37:4의 상대적인 양 (37:4%)이 5보다 큰 지역은 6℃ 이하의 수온을 나타낸다고 추정하였다. 본 논문에서 사용한 세 코아 (05PC-14, 05PC-14, 05PC-23)에서는 빙하기 동안 37:4%의 값은 5에는 전혀 미치지 못했다. Rosell-Mel&eacute1. Introduction 8 2. Background of using alkenone as a proxy of sea surface temperature 11 3. Modern hydrography 14 4. Material and Method 18 4-1. Alkenone analysis 20 4-2. Age control 23 5. Results 27 5-1. Calibration equation 27 5-2. 05PC-14 27 (1) Alkenone content 27 (2) Alkenone temperature 28 5-3. 05PC-15 32 (1) Alkenone content 32 (2) Alkenone temperature 33 5-4. 05PC-23 36 (1) Alkenone content 36 (2) Alkenone temperature 37 6. Discussion 40 6-1. Analytical error of GC 40 6-2. Variations in sea surface temperature 44 (1) MIS 5 44 (2) MISs 3 and 4 47 (3) MIS 2 49 (4) MIS 1 50 6-3. Anomalously warm alkenone temperature during the glacial period 55 7. Conclusions 61 8. Reference 63 Acknowledgement 8

악성 림프종에서 PELI1 과발현의 임상 및 병리학적 중요성과 MYC과의 관련성

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 의학과 병리학전공, 2016. 2. 김지은.Background: Overexpression of Myc is known to guarantee a universally aggressive clinical course in B-cell lymphomas. The prototypic mechanism of MYC activation is MYC/IGH rearrangement, however, an alternative mechanism of Myc dysregulation is suspected in cases of Myc high tumors without structural alteration of MYC gene. This study aimed to explore possible link of Myc overexpression and E3 ubiquitin ligase PELI1 which regulates protein activity through post-translational modification. Methods: Immunohistochemistry (IHC) for Myc and PELI1 was performed in a total of 495 cases including B, T or NK-cell and Hodgkin lymphomas, with additional IHC for BCL2, BCL6, CD10, IRF4/MUM1, CD5, CyclinD1, Ki-67 and Myc in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) and mantle cell lymphoma (MCL). Flourescence in situ hybridization (FISH) for MYC rearrangemnt and MYC amplification was performed in DLBCL and MCL cases. Immunohistochemical expression of PELI1 was confirmed with western blot and real time RT-PCR in 14 malignant lymphoma cell lines. Results: High expression of Myc or PELI1 was found in high grade B-cell lymphoma cases such as DLBCL, Burkitt lymphoma and plasmablastic lymphoma, whereas low grade B-cell lymphoma, T / NK-cell lymphoma and Hodgkin lymphoma cases showed very low level of expression. The IHC results of PELI1 were concordant with in vitro cell line studiesRL7, Pfeiffer, SUDHL-2, DOHH2 and Ramos cell lines showed high levels of PELI1 protein and also mRNA. In DLBCL, PELI1 expression was positively correlated with expression of Myc, BCL6, BCL2 (all p≤0.001) and IRF4/MUM1 (p=0.066). In DLBCL, high expression of PELI1 was associated with frequent bone marrow involvement (p=0.013) and shorter disease-free survival (p=0.002). In MCL, high Myc expression was significantly frequent in blastoid/pleomorphic variants and was associated with shortened overall survival and disease-free survival by univariable and multivariable analyses (all P < 0.05). Conclusions: These results suggest that PELI1 might participate in the pathogenesis of aggressive B-cell lymphomas, in collaboration with Myc. Overexpression of Myc or PELI1 can predict inferior outcome in patients with DLBCL or MCL.Abstract i Contents iii List of tables and figures iv Introduction 1 Materials and Methods 3 Results 8 Discussion 27 References 32 국문초록 35Docto

Becker`s Nevus Syndrome with Ipsilateral Limb Hyperplasia

ope

Olmsted Syndrome Caused by a Heterozygous p.Gly568Val Missense Mutation in TRPV3 Gene

Olmsted syndrome (OS) is a rare congenital skin disorder characterized by severe palmoplantar and periorificial keratoderma, alopecia, onychodystrophy, and severe pruritus. Recently, pathogenic 'gain-of-function' mutations of the transient receptor potential vanilloid 3 gene (TRPV3), which encodes a cation channel involved in keratinocyte differentiation and proliferation, hair growth, inflammation, pain and pruritus, have been identified to cause OS. Due to the rarity, the pattern of inheritance of OS is still unclear. We report a case of OS in a 3-year-old Korean girl and its underlying gene mutation. The patient presented with a disabling, bilateral palmoplantar keratoderma with onychodystrophy. She also exhibited pruritic eczematous skin lesions around her eyes, ears and gluteal fold. Genetic analysis identified a heterozygous p.Gly568Val missense mutation in the exon 13 of TRPV3. To our knowledge, this is the first case of OS in the Korean population showing a missense mutation p.Gly573Ser.ope

Differences in Self-reported and Peer nominated Aggression Groups in School Adjustment and Psychological Characteristics

The purpose of this research was to compare the distribution of aggressiveness levels in elementary, middle, and high school students and to explore whether there are differences in school adjustment, positive psychology, and negative psychology based on aggressiveness level groups. For this research purpose, three research questions were addressed. First, what is the distribution of aggressiveness level in elementary, middle, and high school students? Second, are there any differences in school adjustment, positive psychology, and negative psychology among school levels? Third, are there any interaction effects of aggressiveness level and school levels on school adjustment, positive psychology, and negative psychology? In this research study, data of 3179 participants was derived from 2017 ClassNet program data base. The results of this study are as follows: First, peer-nominated aggressive group and high aggressive group were significantly reduced in high school compared to elementary and middle school. Second, self-reported aggressive students perceived themselves negatively and had difficulties in school adjustment compared to non-aggressive students or peer-nomination aggressive students. Lastly, the results of the interaction analysis between aggressiveness level and school level showed an interaction effect in behavioral participation, morality, empathy, self-control, and negative emotion.이 연구의 목적은 자기보고와 또래지명을 토대로 초, 중, 고등학생의 공격성 수준별 유형 분포를 비교하고, 유형에 따른 학교적응, 긍정 및 부정심리에 차이가 있는지를 탐색하는 것이다. 연구문제는 첫째, 초, 중, 고등학생의 공격성 수준별 유형분포는 어떠한가? 둘째, 학교급별로 공격성 수준별 유형에 따른 학교적응, 긍정 및 부정심리에는 차이가 있는가? 셋째, 학교적응, 긍정 및 부정심리에 대한 공격성 수준별 유형과 학교급의 상호작용 효과가 있는가? 이다. 2017년도에 클래스넷 프로그램에 포함된 초, 중, 고등학교 학생 3,179명의 데이터를 분석하였고, 주요 연구결과는 다음과 같다. 첫째, 또래지명 공격성집단과 높은 공격성집단의 비율이 초등학교와 중학교에 비해 고등학교에서 감소하였다. 반면 자기보고에 의해 공격적이라고 확인된 집단 비율은 중·고등학교에서 오히려 증가하였다. 둘째, 자신을 스스로 공격적이라고 생각하는 학생들이 비공격성집단이나 또래지명 공격성집단에 비해 대체로 자신에 대해 부정적으로 인식하고 학교적응에도 문제가 있는 것으로 나타났다. 셋째, 공격성 수준별 집단유형과 학교급의 상호작용분석결과, 행동적 참여, 도덕성,공감, 자기조절, 부정정서에서 상호작용효과가 나타났다.이 논문은 2015년 대한민국 교육부와 한국연구재단의 지원을 받아 수행된 연구임(NRF-2015S1A5A2A03049911

건강체력 수준에 따른 대사증후군, 생체지표, 생활습관 간의 연관성 연구

본 연구의 목적은 단면 연구를 통해 건강체력, 대사증후군, 생체지표 및 생활습관 간의 연관성을 알아보는데 있다. 성인 98명 (남성 19명, 여성 79명)이 연구에 참가하였다. 건강체력, 대사증후군 위험 인자, 노화관련 생체지표인 텔로미어 길이와 미토콘드리아 DNA 복제수, 그리고 미토콘드리아 스트레스 생체지표인 FGF21 및 GDF15을 모든 대상자에게서 측정하였다. 생활습관 관련 설문을 통해 스트레스, 불안, 우울, 삶의 질, 신체활동 및 수면에 대해 조사하였다. 건강체력 수준에 따라 두 그룹으로 나누어 분석한 결과, 심폐체력이 높은 그룹과 낮은 그룹 사이에서 허리둘레, 심박수, 체질량지수, 체지방률, HOMA-IR, 인슐린, 불안 및 우울에서 그룹 간 차이를 보였다. 상대악력이 높은 그룹과 낮은 그룹에서는 허리둘레, 심박수, 체중, 체질량지수, 체지방률, 미토콘드리아 DNA 복제수, FGF21, HOMA-IR, 고밀도 콜레스테롤, r-GTP, 중성지방 그리고 삶의 질에서 그룹 간 차이를 보였다. 심폐체력과 상대악력이 대사증후군에 미치는 영향을 알아보기 위해 로지스틱 회귀분석을 수행하였다. 심폐체력이 낮은 그룹은 높은 그룹에 비해 대사증후군이 생길 위험이 10.05배 높았으며, 나이, 성별, 학력, 경제수준을 보정했을 때에는 12.56배 높았다. 상대악력이 낮은 그룹은 높은 그룹에 비해 대사증후군이 생길 위험이 4.36배 높았으며, 나이, 성별, 학력, 경제수준을 보정했을 때에는 3.64배 높았다. 결과적으로, 심폐체력과 상대악력은 대사증후군의 예측인자로 제시될 수 있으며, 관련된 생체지표는 치료적 타겟으로 간주될 수 있다. 본 연구는 건강 체력, 대사증후군, 다양한 건강 결과 간의 연관성을 보여주었고, 앞으로 대사증후군의 예방과 치료에 대한 연구에 중요한 기초 자료를 제공할 것이라 생각된다. The aim of this study was to explore the relationship between health-related physical fitness, metabolic syndrome, biomarkers and lifestyle factors using a cross-sectional study design. A total of 98 subjects (19 men and 79 women) participated in this study. Physical fitness, metabolic syndrome risk factors, and aging biomarkers including telomere length, mitochondrial DNA copy number, and serum soluble α-Klotho level, in addition to mitochondrial stress biomarkers including FGF21 and GDF15 were measured for all the participants. Lifestyle factors such as stress, anxiety, depression, quality of life, physical activity, and sleep were surveyed using validated questionnaires. In a group analysis of YMCA step test, WC, heart rate, BMI, body fat percentage, HOMA-IR, insulin, anxiety, and depression were significantly different between two groups. In a group analysis according to HGS, WC, heart rate, weight, BMI, body fat percentage, mtDNA-CN, FGF21, HOMA-IR, HDL-C, r-GTP, TG, insulin, and quality of life were significantly different between two groups. According to the result of logistic regression analyses, VO2max and relative handgrip strength are negatively associated with MetS independently and after adjustment for age, sex, education, and house income. Our results suggest that a VO2max and relative handgrip strength could predict metabolic syndrome. Additionally, various health outcomes, associated with VO2max and relative handgrip strength, could be the therapeutic target to metabolic syndrome.open석

퍼지 조정 IMM 필터를 이용한 항공기 고장진단기법 연구

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :기계항공공학부,2006.Maste

음악적 공간의 역동성 연구 : 신경생리학적 시각을 중심으로

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :음악학과 이론전공,1998.Maste

우리나라 20대·30대 여성의 드롭과 가슴형태에 따른 체형분류

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 의류학과, 2012. 2. 남윤자.본 연구는 체형별 대량맞춤 패턴제작을 위한 기초연구로써, 제 6차 한국인 인체 치수 조사 사업(Size Korea 2010)의 3차원 인체측정치를 바탕으로 20대·30대 여성의 체형을 드롭별로 세분화하여 분석한다. 또한 한국 여성의 가슴 위치와 형태가 어떠한지 치수를 통한 환산법과 전문가 평가자에 의한 관능검사의 두 가지 방법으로 살펴봄으로써, 현재 한국 20대·30대 여성의 상반신의 체형을 분석·분류하여 재조명하였다. 본 연구의 내용 및 결과는 다음과 같다. 전체 피험자의 평균과 변이계수를 살펴본 결과, 2004년(Size Korea 2004)에 비해 키와 젖가슴둘레의 증가량이 컸고, 허리둘레는 그에 반해 적은 증가량을 보였으며, 젖꼭지허리둘레선길이와 허리둘레의 변이계수가 크게 나타났고, 주로 상체 둘레 항목들과 가슴부위에 개인차가 나타났다. HB(Hip-Bust)드롭으로 분류한 체형(A체형, N체형, H체형)별 가슴둘레와 허리둘레의 분포를 알아보기 위하여 가슴둘레와 허리둘레의 차이를 BW(Bust-Waist)드롭으로 명명하고, 각 HB드롭을 3개의 BW드롭 V체형, N체형, H체형으로 분류하여, 총 9가지 체형(HA체형, NA체형, VA체형, HN체형, NN체형, VN체형, HH체형, NH체형, VH체형)으로 세분화했다. HB드롭과 BW드롭은 통계적으로 유의했고, 이를 바탕으로 9가지 체형의 평균이면서 다빈도 구간에 속하고 미적인 프로포션을 고려해, 대표 체형을 선출하여 3차원 인체 형상 자료를 제시했다. 또한, 드롭으로 분류한 체형은 각각 키와 BMI, 그리고 젖가슴편평률, 허리편평률, 엉덩이편평률이 카이검정 결과 통계적으로 유의하였다. 상체 체형분류에 있어 패턴제작을 위해 필수적인 가슴의 형태와 위치를 파악하기 위해 목옆젖꼭지허리둘레선길이를 키로 나눈 지수치를 %로 나타내 상체의 비율을 살펴본 결과 키와 부적 상관관계를 보였다. 또한, 앞에서 분류한 드롭별 상체비율을 살펴본 결과 통계적으로 유의했고, HB드롭으로 분류한 H체형, N체형, A체형 순으로 상체비율이 나타나, 상체비율은 BW드롭보다 HB드롭과의 연관성이 큰 것을 확인할 수 있었다. 한국 20대·30대 여성의 가슴 형태를 분석하고자, 치수를 통한 환산법과 전문가의 관능검사를 병행하였는데, 가슴 위치는 대체적으로 연령이 높아질수록 가슴위치비율이 큰, 즉 가슴위치가 낮은 경향을 보였고, 가슴위치는 드롭별로 유의한 차이가 있었다. 젖꼭지사이수평길이는 연령별, 체형별로 유의한 차이를 보였으나, 유폭(젖꼭지사이수평길이/젖가슴너비)은 연령별, 드롭별로 유의하지 않았다. 가슴각도는 연령별로 유의한 차이가 없었으나, 드롭별 체형과 유의했고, VH체형에서 유난히 작은 경향을 보였다. 가슴 형태와 위치에 대한 6명의 전문가 관능평가를 실시하였는데, 크론바하의 알파(Cronbach's alpha)를 산출 결과, 신뢰성이 매우 높았고, 가슴의 위치가 비교적 높은 H형과 중간인 M형의 경우 납작형의 가슴형태의 출현률이 크고, 비교적 낮은 L형의 경우에는 둥근형과 돌출형의 가슴형태가 많았다. 또한, 교차분석을 이용해 관능법에 의한 가슴형태와 가슴각도의 카이제곱분석을 실시한 결과, 돌출형(Prominent Bust)의 가슴의 경우 각도가 작은 N형이 현저히 많았고, 둥근형(Round Bust)의 가슴의 경우 각도가 중간인 M형이 많았다. 본 연구는 3차원 형상 자료를 이용해, 드롭별, 그리고 가슴형태별로 상반신 체형분석을 하여 체형을 세분화하고 현재 한국 20대·30대 여성의 상반신의 체형을 재조명하며, 나아가 맞춤양산생산체계로 가는 중간 단계에 있어, 체형별 대량맞춤 패턴제작의 기초 자료로써 활용되기를 기대한다.The purpose of this study is to classify and analyze the body somatotype of the twenties and thirties Korean women which are based on the data of 'The 6th Size Korea 2010' according to the drop as a base study to custom manufacturing patterns. This study also classify the bust type and position of Korean women according to calculate measurements and carry out the sensory evaluation of experts to shed new light on the upper body somatotype of current twenties and thirties Korean women. The contents and the results of this study are as follows: The examinations of means and variations coefficients at all subjects revealed that there were great changes in stature and bust circumference, and less changes in waist circumference. Nipple to waistline and waist circumference shows high variations coefficients, mostly represents individual differences in the upper body circumference and the chestal area. To find out the distribution of bust circumference and waist circumference according to the body somatotype(A type, N type, H type) which is classified by HB(Hip-Bust) Drop, the difference between bust circumference and waist circumference is named BW(Bust-Waist) Drop in this study; and classify each HB Drop to three BW Drop, V type, N type, H type, so finally classify into nine body types(HA type, NA type, VA type, HN type, NN type, VN type, HH type, NH type, VH type). In the results of cross-analysis between HB Drop and BW Drop show that there was a stastically significant difference, and propose the representative nine body types with the 3D body shape which is nearly means in the frequent sections considered esthetic proportion. Also, body somatotype according to the Drop had stastically difference in stature, BMI, bust flatness ratio, waist flatness ratio, and hip flatness ratio as a result of Chi-Square Test. The upper body proportion have a correlation with stature as a result of analyze the % ratio of neck point to breast point to waisline to stature to figure out the bust type and position which is essential to make a manufacturing patterns. Also, upper body proportion according to the Drop have stastically significant difference, and shows in order of H type, N type, A type which is classified to HB Drop that presents upper body proportion is more related to HB Drop then BW Drop. As a result of calculating measurements and carring out the sensory evaluation of experts to analyze the bust type of the twenties and thirties Korean women, the bust position tend to be lower as the age increases, and have stastically significant difference to the Drop. Bust point to bust point have difference in age and the Drop, whereas the ratio of bust point to bust point to bust breadth have nothing to do with age and the Drop. The bust angle have no relevance to age, while have relevance to the Drop, and especially narrow in VH type. Lastly, the sensory evaluation of experts was carried out, and it was reliable as a result of Cronbach's alpha test. H type which have comparatively high bust position and M type which have middle bust position tend to have flat busts, and L type which have comparatively low bust position tend to have round busts or prominent busts. Also, cross-analysis between the bust type which is classified by the sensory evaluation and the bust angle shows that prominent busts tend to have lower bust angle(N type), and round busts tend to have middle bust angle(M type). This study classify and analyze the body somatotype using 3D body shape data according to the drop and the bust type to shed new light on the upper body somatotype of current twenties and thirties Korean women, and, by extension, this study are expected to contribute to establishing a database for generating custom manufacturing patterns as a middle step to custom-mass production system.Maste