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    TSH Isoforms: About a Case of Hypothyroidism in a Down's Syndrome Young Adult

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    Background. For unknown reasons, the prevalence of thyroid autoimmune disorders is higher in patients with Down's syndrome than in the general population. The present case strongly supports a recent evaluation of propagating screening for thyroid disease in this group of patients to assure early diagnosis of hypothyroidism. Methods. In a 25-year-old man diagnosed with Down's syndrome, clinical manifestations of hypothyroidism were lacking, but profound biochemical abnormalities were found with particularly high levels of thyroid stimulating hormone (TSH). Antigenic properties of TSH were characterized using a panel of anti-TSH antibodies. Results. Technical problems not infrequently associated with TSH measurements are convincingly ruled out. Antigenic characterization of the patient's circulating TSH revealed circulating forms of TSH different from pituitary TSH which closely resembled TSH recombinant human hormone. Conclusions. It appears counterintuitive that the bioactivity of TSH decreases in the hypothyroid state as higher bioactivity of TSH is anticipated in hypothyroidism promoted by an increased hypothalamic TRH drive. In contrast, diminished negative thyroid hormone feedback will enhance posttranslational glycosylation of TSH subunits and increase sialylation of the carbohydrate side chains. Both exert a negative effect on TSH bioactivity, only compensated by the very high levels of the hormone as in the present case

    Perspectives pour une prise en charge plus précoce du cancer de l'ovaire (influences hormonale et immunitaire)

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    70 à 75% des cancers de l ovaire ne sont découverts qu à partir d un stade tardif (III). Les efforts actuels doivent donc converger vers la réalisation d un diagnostic plus précoce. Cette maladie n est pas complètement silencieuse. Un consensus pointe aujourd hui les symptômes clés dont l intensité et la fréquence doivent alerter les cliniciens et les patientes. Le dépistage de masse du cancer de l ovaire n est pas réalisable actuellement à défaut de marqueurs spécifiques tant biologiques que d imagerie. De nouveaux marqueurs sont en développement. L indication d un dépistage, réalisé tous les six mois à un an et utilisant conjointement le dosage du CA 125 et une échographie par voie endopelvienne, est limitée aux patientes à risque. Pour ces femmes, l annexectomie bilatérale préventive a été proposée par certaines équipes. L ovaire est un organe complexe soumis à un environnement hormonal et des dérèglements immunitaires. L influence hormonale semble désormais retenue pour le cancer de l ovaire: rôle bénéfique de la grossesse, de l allaitement et surtout de la contraception orale, mais également rôle délétère du traitement hormonal substitutif. Les hypothèses majeures impliquent l ovulation incessante , l exposition aux gonadotrophines ou l effet préjudiciable des androgènes dans le processus cancéreux mais n expliquent cependant pas toutes ces données épidémiologiques. Mieux cerner l étiologie de ce cancer permettra de développer de nouvelles thérapeutiques. La théorie de la surveillance immunitaire des tumeurs, accordant aux lymphocytes un rôle de sentinelle dans la reconnaissance et l élimination constante des tumeurs, a initié la recherche en immunothérapie anti-tumorale. Les premiers essais de vaccination par injection directe d antigènes tumoraux ou de cellules dendritiques chargées offrent aujourd hui de grands espoirs pour les patientes.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

    BMP9 (Bone Morphogenetic Protein 9), un nouveau marqueur de l'angiogenèse ? (Mise au point du dosage sanguin et évaluation dans le cancer de la prostate)

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    Les thérapies anti-angiogéniques représentent une nouvelle classe d agents thérapeutiques prometteurs dans le traitement des cancers. Les associations chimiothérapie/thérapie anti-angiogénique ont montrées des résultats intéressants notamment dans différents types de cancer au stade métastatique. Cependant, il n existe pas à l heure actuelle de marqueur fiable permettant de définir précisément des cibles thérapeutiques, d assurer le suivi du traitement, et de sélectionner précocement les patients ayant une chance de répondre au traitement. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés à BMP9, identifiée en 2007 comme le ligand physiologique et spécifique du récepteur orphelin activin receptor-like kinase (Alk1). BMP9 est présente dans le sang et joue un rôle de facteur de quiescence de l endothélium vasculaire. Ces observations ont permis de proposer que la mesure de sa concentration sanguine pourrait être un marqueur de l état d activation de l endothélium. Il est en effet raisonnable de penser que le taux de BMP9 pourrait être diminué dans les situations pathologiques présentant une angiogenèse active. Afin de valider notre hypothèse deux objectifs ont été définis : 1/ mettre au point une méthode de dosage sensible et spécifique de BMP9 circulant, et 2/ évaluer la pertinence de BMP9 comme biomarqueur de l angiogenèse tumorale dans les cancers, et en particulier celui de la prostate qui représente de par son incidence un enjeu de santé publique majeur et une part importante de la pratique en oncologie clinique. Ce travail a permis de mettre au point le premier dosage immunoenzymatique sensible, spécifique et reproductible de la protéine BMP9 dans les fluides biologiques. Une étude, que l on doit considérer comme préliminaire, montre qu il est possible de détecter BMP9 circulant dans une situation pathologique comme le cancer. Si nos observations tendent à montrer que BMP9 n a pas d intérêt en tant que marqueur diagnostique ou pronostique dans le cancer de la prostate, il n en reste pas moins un potentiel marqueur de l angiogenèse. De ce fait, il serait intéressant d étudier l intérêt de BMP9 comme marqueur pronostique dans d autres types histologiques de cancers connus pour présenter une angiogenèse active mais aussi dans d autres pathologies et processus physiologiques (grossesse) où l angiogenèse est réactivée. Deux autres applications pourraient aussi être envisagées : l utilisation de la mesure de BMP9 comme marqueur prédictif ou pharmacodynamique des thérapies anti-angiogéniques.The anti-angiogenic therapies represent a new class of promising therapeutic agents in treating cancers. Associations chemotherapy / anti-angiogenic therapy have shown some interesting results including different types of metastatic cancer. However, there is no currently reliable marker for defining precisely therapeutic targets, to monitor treatment and to select patients with early a chance to respond to treatment. In this work, we investigated BMP9, identified in 2007 as the physiological ligand and receptor specific orphan activin receptor-like kinase (ALK1). BMP9 is present in the blood and acts as a vascular endothelium quiescence factor. These observations led to propose that the BMP9 blood concentration could be a marker of the endothelium activation. It is reasonable to assume that the rate of BMP9 could be decreased in pathological situations with an active angiogenesis. To validate our hypothesis two objectives were defined: 1 / Develop an assay sensitivity and specificity of circulating BMP9, and 2 / Evaluate the relevance of BMP9 as a biomarker of tumor angiogenesis in cancer, particularly prostate cancer. This work helped develop the first sensitive, specific and reproducible enzyme immunoassay for BMP9 protein in biological fluids. A study that must be considered preliminary, shows that it is possible to detect circulating BMP9 in a pathological situation such as cancer. If our observations suggest that BMP9 has no value as a diagnostic or prognostic marker in prostate cancer, it remains a potential marker of angiogenesis. Thus, it would be interesting to study BMP9 as prognostic marker in other histological types of cancers known to have an active angiogenesis but also in other diseases and physiological (pregnancy) in which angiogenesis is reactivated. Two other applications could also be considered: BMP9 as a predictive marker or pharmacodynamic marker of anti-angiogenic therapiesGRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

    Cancer de la prostate évolutif et hormono-résistance

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    Considéré comme véritable problème de santé publique en raison de l augmentation de son incidence au cours des vingt dernières années, le cancer de la prostate est un cancer dont l étude et la prise en charge est devenue multidisciplinaire. Le cancer de la prostate est décrit comme hormonosensible car sa prolifération est sous la dépendance d androgènes majoritairement, mais aussi dans une moindre mesure de d œstrogènes. C est un cancer dont l évolution est lente, elle peut s étaler sur des dizaines d années, voire plus. Selon le stade auquel il est diagnostiqué, le pronostic est différent. A un stade localisé dans la glande, il est curable. Si à sa découverte, la tumeur a essaimé en métastases, le cancer est incurable. On peut soulager les symptômes et maitriser la progression grâce à l hormonothérapie, dont l efficacité est de vingt-quatre mois au maximum. Les métastases deviennent hormono-résistantes : elles reprennent leur développement malgré le traitement hormonal: c est le cancer de la prostate évolutif. C est l apparition de l hormono-résistance que nous avons étudié, en décrivant tous les mécanismes qui en sont à l origineGRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

    Suivi du taux de récepteur circulant HER2 (c-erbB2) et de la réponse thérapeutique chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique sur-exprimant HER2, traitées par Herceptin®

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    La détection de la sur-expression de l'onco-récepteur HER2 dans le cancer du sein a abouti au développement d'un traitement anticorps ciblé : l'Herceptin®. Prescrit en phase métastatique, il n'est efficace que pour 1/3 des patientes traitées. Nous avons suivi la réponse à ce traitement grâce au dosage itératif ELISA du domaine extracellulaire de HER2 (sHER2) dans le sérum de 22 patientes traitées par Herceptin®. Une population témoin (74 patientes ne sur-exprimant pas HER2) nous a servi à définir le seuil de positivité du dosage (5ng/ml). Sur les 22 patientes, seules 8 avaient des résultats avant, pendant et après traitement. Quatre ont montré une excellente corrélation entre réponse au traitement et évolution du taux de sHER2, prédictif de ce fait de la réponse à l'Herceptin®. Pour les 4 autres, le taux de sHER2 est resté constamment inférieur au seuil de positivité. Ce marqueur s'avère être discriminant : un taux de sHER2 qui reste élevé est en faveur d'un échec à l'Herceptin®.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

    Intérêt de l invasive trophoblaste antigène dans le diagnostic précoce des choriocarcinomes ovariens chez la femme enceinte

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    Le choriocarcinome est une tumeur rare ovarienne dont le diagnostic repose sur la clinique, la radiologie, la biologie avec le dosage des bêta HCG plasmatiques et l anatomo-pathologie. Son diagnostic pose un problème lorsqu elle survient au cours de la grossesse en raison de la sécrétion normale de bêta HCG durant cette période. Notre patiente, trente-deux ans, présentait à deux mois du post-partum un choriocarcinome ovarien droit polymétastatique traité par l association chimiothérapie (protocole bléomycine/étoposide/platine) et chirurgie. Le résultat est satisfaisant avec rémission complète à quatorze mois. Elle présentait comme seule anomalie au cours de cette grossesse un taux anormalement élevé de bêta HCG plasmatiques qui n a pas alerté les obstétriciens du fait de la normalité de la surveillance échographique rapprochée liée à une hyperplasie congénitale des surrénales chez le premier enfant de la patiente. Pour différencier un choriocarcinome des autres pathologies en cas d anomalie quantitative ou cinétique des bêta HCG au cours de la grossesse, il faut proposer le dosage de l Invasive Trophoblaste Antigène (ITA), initialement étudié comme marqueur d anomalie chromosomique ; mais dont l élévation semble s avérer un marqueur précoce et sensible d un processus tumoral débutant dont la prise en charge rapide permet une amélioration des valeurs de morbi-mortalité du choriocarcinome ovarien pergestationnelLe choriocarcinome est une tumeur rare ovarienne dont le diagnostic repose sur la clinique, la radiologie, la biologie avec le dosage des bêta HCG plasmatiques et l anatomo-pathologie. Son diagnostic pose un problème lorsqu elle survient au cours de la grossesse en raison de la sécrétion normale de bêta HCG durant cette période. Notre patiente, trente-deux ans, présentait à deux mois du post-partum un choriocarcinome ovarien droit polymétastatique traité par l association chimiothérapie (protocole bléomycine/étoposide/platine) et chirurgie. Le résultat est satisfaisant avec rémission complète à quatorze mois. Elle présentait comme seule anomalie au cours de cette grossesse un taux anormalement élevé de bêta HCG plasmatiques qui n a pas alerté les obstétriciens du fait de la normalité de la surveillance échographique rapprochée liée à une hyperplasie congénitale des surrénales chez le premier enfant de la patiente. Pour différencier un choriocarcinome des autres pathologies en cas d anomalie quantitative ou cinétique des bêta HCG au cours de la grossesse, il faut proposer le dosage de l Invasive Trophoblaste Antigène (ITA), initialement étudié comme marqueur d anomalie chromosomique ; mais dont l élévation semble s avérer un marqueur précoce et sensible d un processus tumoral débutant dont la prise en charge rapide permet une amélioration des valeurs de morbi-mortalité du choriocarcinome ovarien pergestationnelGRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocPARIS-BIUM (751062103) / SudocSudocFranceF

    Variability among TSH measurements can be reduced by combining a glycoengineered calibrator to epitope-defined immunoassays

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    Objectives: Measuring protein markers with variable glycosylation, such as thyroid-stimulating hormone (TSH), with high accuracy is not an easy task. Despite highly sensitive third-generation tests, discrepancies among TSH assays still remain unsolved and are the focus of important standardization efforts. Earlier work from our group showed that a lack of similarity in epitope expression between standards and samples may account for discordant hormone measurements. In this study, we aimed at producing a glycoengineered TSH with serum-type glycosylation and compared its immunological behavior to that of the international standards. Study Design: Recombinant glycoengineered TSH (rgTSH) was produced in glycoengineered Chinese hamster ovary cells to express a highly sialylated TSH and tested in newly designed assays. Two groups of assays targeting defined epitopes were constructed and TSH levels were estimated in a panel of 84 clinical samples (2.1-22.4 mIU/l) based on the use of the current 3rd IS 81/565, the 1st IRP 94/674 and rgTSH calibrations. Results: Calibration based on rgTSH was found to significantly reduce the percentage difference means of assays compared to the pituitary standard. We also found that a switch from a mIU/l (3rd IS 81/565) to ng/l (rgTSH) basis can be established within the normal as well as in the mid to upper normal range of TSH levels. Of interest, TSH assays targeting the main immunogenic region displayed variable TSH values, indicating that, in this region, epitopes should be defined for assays to deliver similar values. Conclusions: A glycoengineered TSH with serum-type glycosylation proved to be a new calibrator efficient in harmonizing TSH values

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    Background. For unknown reasons, the prevalence of thyroid autoimmune disorders is higher in patients with Down's syndrome than in the general population. The present case strongly supports a recent evaluation of propagating screening for thyroid disease in this group of patients to assure early diagnosis of hypothyroidism. Methods. In a 25-year-old man diagnosed with Down's syndrome, clinical manifestations of hypothyroidism were lacking, but profound biochemical abnormalities were found with particularly high levels of thyroid stimulating hormone (TSH). Antigenic properties of TSH were characterized using a panel of anti-TSH antibodies. Results. Technical problems not infrequently associated with TSH measurements are convincingly ruled out. Antigenic characterization of the patient's circulating TSH revealed circulating forms of TSH different from pituitary TSH which closely resembled TSH recombinant human hormone. Conclusions. It appears counterintuitive that the bioactivity of TSH decreases in the hypothyroid state as higher bioactivity of TSH is anticipated in hypothyroidism promoted by an increased hypothalamic TRH drive. In contrast, diminished negative thyroid hormone feedback will enhance posttranslational glycosylation of TSH subunits and increase sialylation of the carbohydrate side chains. Both exert a negative effect on TSH bioactivity, only compensated by the very high levels of the hormone as in the present case
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