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    Predisposición genética al cáncer infantil. De la secuenciación masiva a la consulta clínica

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    Introducci√≥n: La predisposici√≥n gen√©tica al c√°ncer pedi√°trico es una realidad bien caracterizada en la actualidad. Son decenas los s√≠ndromes gen√©ticos adecuadamente categorizados que predisponen a uno o m√°s tumores durante la infancia y/o vida adulta. Fruto del consenso internacional, existen herramientas que facilitan la detecci√≥n de estos pacientes, as√≠ como gu√≠as cl√≠nicas de seguimiento y adaptaci√≥n del manejo terap√©utico. Las repercusiones personales y familiares que implica su detecci√≥n exigen un asesoramiento gen√©tico exquisito. La adecuada recopilaci√≥n de la informaci√≥n cl√≠nica, una detallada informaci√≥n pre-test, as√≠ como una inteligible informaci√≥n post-test son elementos clave en el consejo gen√©tico a realizar en el campo del c√°ncer hereditario. Atendiendo exclusivamente a la poblaci√≥n pedi√°trica con c√°ncer, los datos disponibles apuntan a que aproximadamente un 10% de pacientes ser√≠an portadores de variantes gen√©ticas de predisposici√≥n a su enfermedad. A medida que avanza el conocimiento y las tecnolog√≠as de secuenciaci√≥n de genes, se descubren nuevas entidades de etiolog√≠a gen√©tica asociadas al riesgo de padecer c√°ncer. Los trabajos m√°s recientes sugieren un porcentaje de en torno al 15% de ni√Īos con s√≠ndromes de predisposici√≥n gen√©tica al c√°ncer pedi√°trico en cohortes no seleccionadas por tipo tumoral de pacientes oncol√≥gicos. En base al conocimiento disponible, el retinoblastoma ser√≠a el tumor con mayor componente hereditario, pero se relaciona √ļnicamente con un gen, RB1. Existen dos grandes formas de predisposici√≥n a retinoblastoma. En primer lugar, pacientes portadores de variantes patog√©nicas en RB1 (variantes de nucle√≥tido √ļnico o variantes en el n√ļmero de copias), sin malformaciones asociadas, siendo este grupo de pacientes la mayor√≠a. Se diferencian principalmente de las formas no hereditarias por la presentaci√≥n bilateral o multifocal de la enfermedad en un porcentaje de pacientes significativamente mayor. Un segundo grupo de pacientes con susceptibilidad a padecer retinoblastoma, son ni√Īos con cuadros malformativos asociados al s√≠ndrome de deleci√≥n 13q. En este √ļltimo grupo, el fenotipo de los pacientes parece estar condicionado por la regi√≥n delecionada y por tanto, por los genes en ella ubicados. Se han descrito pacientes afectos de la enfermedad en mosaico, en los cuales, la cl√≠nica depende de los territorios corporales afectos. Otro tumor con un componente hereditario nada despreciable es el tumor de Wilms. La predisposici√≥n al mismo se puede dividir en dos grandes grupos. Alteraciones en el gen WT1 o en el locus 11p15.5. En funci√≥n del evento g√©nico producido en WT1, el fenotipo puede ser uno de 95 los siguientes: Predisposici√≥n a tumor de Wilms asociado a WT1, s√≠ndrome de WAGR, s√≠ndrome de Denys-Drash, s√≠ndrome de Frasier, anomal√≠as genitourinarias sin fallo renal. Por otro lado, las alteraciones en el locus 11p15 se relacionan fundamentalmente con el s√≠ndrome de Beckwith Wiedemann. La sospecha de uno de estos s√≠ndromes se basa principalmente en las malformaciones genitourinarias de los pacientes y el fallo renal en el primer grupo (si bien no todos presentan este fenotipo) y la macrosom√≠a, hemihiperplasia, hipoglucemia neonatal, onfalocele, visceromegalia (incluida la adrenocortical), as√≠ como las anomal√≠as renales en el segundo. Si bien son muchos los matices fenot√≠picos entre entidades y dentro de cada enfermedad, se puede concluir que pacientes con tumor de Wilms unilateral, sin malformaciones asociadas ni antecedentes familiares muy probablemente no padecer√°n un s√≠ndrome de predisposici√≥n. Por √ļltimo, una entidad de desarrollo intracraneal poco frecuente en la infancia es el meningioma. En la edad pedi√°trica, su aparici√≥n se asocia fuertemente con la presencia de una neurofibromatosis tipo 2 y m√°s raramente aparece en el contexto de una Schwanomatosis asociada a SMARCB1, asociado a SMARCE1 (meningioma de c√©lulas claras), as√≠ como en el contexto de susceptibilidad a meningioma asociada al gen SUFU. Hip√≥tesis y objetivos: Hip√≥tesis Al menos un 10% de pacientes pedi√°tricos con neoplasias s√≥lidas y hematol√≥gicas padecen un s√≠ndrome gen√©tico de predisposici√≥n al c√°ncer identificable mediante t√©cnicas convencionales y/o Next Generation Sequencing (NGS). Objetivos Principal: Establecer la prevalencia de s√≠ndromes de predisposici√≥n al c√°ncer en una cohorte de pacientes oncol√≥gicos diagnosticados en una unidad de oncolog√≠a pedi√°trica. Espec√≠ficos: ‚ÄĘ Ofrecer a todos los pacientes la posibilidad de ser estudiados gen√©ticamente desde dicho enfoque. ‚ÄĘ Realizar consejo gen√©tico en pacientes y familiares. ‚ÄĘ Investigar nuevas asociaciones genotipo-fenotipo. 96 Metodolog√≠a y resultados: Manuscrito 1 Germline Predisposition to Pediatric Cancer, from Next Generation Sequencing to Medical Care Cancers (MDPI) (2021) En el primero de los manuscritos incluidos en la presente tesis, se recoge la valoraci√≥n de la susceptibilidad gen√©tica al c√°ncer en 170 pacientes oncol√≥gicos pedi√°tricos. A todos los pacientes diagnosticados en nuestro centro durante un periodo de dos a√Īos (Marzo 2018-Marzo 2020), se les present√≥ el proyecto y se les ofreci√≥ entrar en el estudio. √önicamente los pacientes que cumplieron los criterios de inclusi√≥n entraron en el estudio. Los criterios fueron: Edad entre 0 y 18 a√Īos; diagn√≥stico patol√≥gico final establecido; disponibilidad de muestra de sangre de origen germinal; estabilidad cl√≠nica del paciente; aceptaci√≥n del paciente a participar habiendo entendido la informaci√≥n relacionada con el estudio; no padecer un tumor benigno sin base gen√©tica conocida para su desarrollo. Los pacientes y sus familias recibieron asesoramiento gen√©tico antes y despu√©s de la prueba. Durante la primera visita se les inform√≥ que el estudio consist√≠a en secuenciar un panel de genes amplio (390 genes) basado en tecnolog√≠a NGS, pero tambi√©n de que √ļnicamente incluye un n√ļmero muy bajo de genes relacionados con la patolog√≠a que padecen ellos o sus hijos. Se les notific√≥ que exclusivamente el an√°lisis de estos genes previamente relacionados con su enfermedad, podr√≠a obtener conclusiones de causa-efecto para sus casos individuales. Adem√°s, se les inform√≥ que todos los datos restantes obtenidos del an√°lisis ser√≠an utilizados con fines de investigaci√≥n por el equipo de investigaci√≥n en el marco del proyecto. Se les advirti√≥ que del estudio puede surgir alguna informaci√≥n dudosa y que podr√≠amos proponer continuar estudiando diferentes aspectos en el paciente y / o familia con fines de investigaci√≥n. Sin embargo, en ning√ļn caso esta √ļltima informaci√≥n nos permitir√≠a obtener evidencia para el paciente concreto. Tambi√©n nos comprometimos a no da√Īar ni aumentar el n√ļmero de visitas m√©dicas de pacientes y familiares al realizar estas pruebas complementarias. Acto seguido, los pacientes y / o padres firmaron el consentimiento informado siendo conscientes de todo ello. Los pacientes fueron incluidos en la serie de manera prospectiva, sin excluir ninguna neoplasia maligna. Los pacientes fueron explorados f√≠sicamente, se recogi√≥ la historia familiar y fueron valorados mediante la herramienta de Jongmans MC et al. En caso de existir la sospecha de un 97 s√≠ndrome espec√≠fico y la posibilidad de estudiar la entidad sospechada mediante un test incluido en la cartera de servicios del servicio de gen√©tica, el paciente se estudi√≥ por esta v√≠a. Sin embargo, en caso de no disponer del estudio gen√©tico de inter√©s o de no tener una sospecha de un s√≠ndrome concreto, el paciente se estudi√≥ mediante el panel custom Onconano V2. El panel Onconano V2 fue secuenciado por el Instituto de Medicina Gen√≥mica (Imegen - Health in Code Group). Las variantes se clasificaron como benignas, probablemente benignas, VUS (variante de significado incierto), probablemente patog√©nica (LP) y patog√©nica (P) siguiendo las recomendaciones de la ACMG. Adem√°s, se consider√≥ que algunas VUS estaban potencialmente implicadas en la predisposici√≥n gen√©tica a la enfermedad. Para estas variantes de significado incierto, potencialmente involucradas en la predisposici√≥n al c√°ncer del paciente pero sin evidencia suficiente para ser consideradas probablemente pat√≥genas, se estableci√≥ una nomenclatura interna. Variantes de potencial importancia patog√©nica (VOPPS) fue el t√©rmino utilizado para estas variantes. El informe t√©cnico resultante de los an√°lisis gen√©ticos fue discutido por el Comit√© de Predisposici√≥n Gen√©tica del Hospital La Fe. En este comit√© se incluy√≥ a un onc√≥logo pediatra, un genetista especializado en c√°ncer hereditario y un bi√≥logo molecular. El informe final elaborado por el comit√© fue entregado al paciente y su familia. Las variantes de significado incierto no se comunicaron a las familias. Las variantes patog√©nicas implicadas en el riesgo de c√°ncer durante la infancia llevaron a recomendaciones personalizadas para los onc√≥logos. Variantes patog√©nicas o probablemente patog√©nicas con implicaciones de riesgo de c√°ncer en la edad adulta, condujeron a la realizaci√≥n de estudios de segregaci√≥n familiar y seguimiento personalizado de los familiares en la Unidad de Consejo Gen√©tico del Hospital La Fe. As√≠ mismo, se inform√≥ a los padres sobre las variantes patog√©nicas relacionadas con enfermedades recesivas y sus potenciales implicaciones para la descendencia. Se evalu√≥ la inclusi√≥n de 223 pacientes durante el per√≠odo especificado. Finalmente, 170 pacientes cumplieron los criterios de inclusi√≥n y aceptaron participar en el estudio. Los padres firmaron el consentimiento informado en todos los casos, pero tambi√©n se inform√≥ a los pacientes seg√ļn sus edades y los pacientes mayores de 12 a√Īos firmaron documentos espec√≠ficos. La distribuci√≥n hombre-mujer fue del 60%-40% y la edad media fue de 7,2 a√Īos (0-18). El diagn√≥stico m√°s frecuente fue leucemia (45 casos; 26,5%), seguido de tumores del SNC (26 casos; 15,3%), linfomas (20; 11,8%), neuroblastoma y tumores del sistema nervioso perif√©rico (19; 11,2%), tumores √≥seos ( 14; 8,2%), sarcomas de partes blandas (12; 7,1%), tumores renales (9; 98 5,3%), retinoblastoma (8; 4,7%), tumores hep√°ticos (4; 2,3%), tumores de c√©lulas germinales (3; 1,8%), melanoma y otros tumores cut√°neos (1; 0,5%) y otros tipos de tumores (9; 5,3%) Estos porcentajes se compararon con los recogidos en el Registro Espa√Īol de Tumores Pedi√°tricos (RETI). No se encontraron diferencias estad√≠sticamente significativas al comparar las tasas de incidencia de estos tipos de tumores entre la serie RETI (grupo de edad 0-19 a√Īos; 1980-2017) y nuestra cohorte. Siguiendo el flujo de trabajo establecido, se estudiaron un total de 153 pacientes con Onconano V2, y los 17 casos restantes exclusivamente mediante t√©cnicas convencionales u otros paneles NGS. Se detect√≥ una variante patog√©nica de predisposici√≥n al tumor del paciente en 16 casos (16/170; 9,4%). En cuanto a los genes implicados en la predisposici√≥n, el m√°s frecuentemente alterado fue el gen RB1 (6/16; 37,5%), seguido del gen NF1 (3/16; 18,8%); otros genes mutados fueron DICER1, NF2, SUFU, TP53, XPC y SOS1. Adem√°s, se incluy√≥ en la cohorte a un paciente diagnosticado de trisom√≠a 21. Adem√°s, en otros diez casos se identificaron mutaciones probablemente patog√©nicas que podr√≠an estar implicadas en la predisposici√≥n al tumor del paciente (10/170; 5,9%). Adem√°s, a algunos VUS se les podr√≠a atribuir una potencial patogenicidad. Por tanto, podr√≠an estar implicadas en la predisposici√≥n al tumor que padecen los pacientes, pero la falta de evidencia lleva a clasificarlas como VUS seg√ļn los criterios de la ACMG. Estas variantes se clasificaron como VOPPS. Se detectaron variantes de estas caracter√≠sticas en los genes ING4, NF1, FANCD2, IGF1R, ALK, FAT1, CHEK2, RET y SH2B3. Un total de 50 pacientes (29%) cumplieron al menos uno de los criterios de Jongmans MC et al. durante la evaluaci√≥n realizada despu√©s de la inclusi√≥n. Entre ellos, se detectaron mutaciones patog√©nicas predisponentes en 15 casos (15/50; 30%). De esto se desprende que el 94% del total de variantes patog√©nicas predisponentes al c√°ncer pedi√°trico detectadas en el estudio (15/16) se encontraron en pacientes que cumplieron los criterios de Jongmans MC et al. Adem√°s, cinco de las diez variantes (50%) clasificadas como probablemente patog√©nicas se detectaron entre los pacientes que cumplieron con los criterios de Jongmans MC et al. Por lo tanto, se identificaron mutaciones patog√©nicas y probablemente patog√©nicas en el 40% de los pacientes elegidos por la herramienta (20/50). Considerando como variantes de predisposici√≥n solo las 16 mutaciones patog√©nicas, la herramienta de Jongmans MC et al. obtuvo una sensibilidad del 94% y una especificidad del 77% en nuestra cohorte. En los 120 pacientes que no cumplieron la indicaci√≥n de derivaci√≥n a un genetista cl√≠nico seg√ļn los criterios de Jongmans MC et al, se detectaron mutaciones de predisposici√≥n patog√©nica solo en un caso (0,8%). De los 120 pacientes, cinco portaban variantes probablemente patog√©nicas seg√ļn los criterios de la ACMG (4,2%). 99 Manuscrito 2 Retinoblastoma and mosaic 13q deletion: a case report International Journal of Retina and Vitreous (BMC) (2021) El s√≠ndrome de deleci√≥n 13q se conoce desde el a√Īo 1969. Desde entonces, se han publicado distintas series, donde se recoge el espectro cl√≠nico de la enfermedad. En aquellos casos que involucran al gen RB1 (13q14.2), el paciente tiene riesgo de padecer retinoblastoma. Durante los √ļltimos a√Īos, se han reportado pacientes con esta entidad en mosaico y una cl√≠nica compatible con la conocida para el s√≠ndrome 13q- pero condicionada por los territorios corporales portadores de la misma. El segundo trabajo de la presente tesis recoge los datos cl√≠nicos de una paciente afecta de retinoblastoma y portadora de una deleci√≥n de 13q en mosaico, que s√≠ afectar√≠a a la retina en su caso, como se pudo demostrar, facilitando el desarrollo de un retinoblastoma tras la aparici√≥n de un segundo hit en RB1. Este pudo a su vez ser evidenciado en el retinoblastoma padecido, junto a otras anomal√≠as citogen√©ticas caracter√≠sticas del retinoblastoma. Se trata del primer paciente con un s√≠ndrome de deleci√≥n 13q- en mosaico afecto de retinoblastoma recogido en la literatura. La paciente debut√≥ con 6 meses e ingres√≥ en el hospital por leucocoria y estrabismo. La historia cl√≠nica y el examen f√≠sico no fueron llamativos excepto por la clinodactilia del quinto dedo derecho. El examen oftalmosc√≥pico indirecto y el examen bajo anestesia fueron realizados por oftalm√≥logos. La ecograf√≠a orbitaria y la resonancia magn√©tica (RM) mostraron una masa intraocular izquierda de 14 √ó 13 √ó 11 mm ubicada en el lado inferior externo de la retina. Tambi√©n se detect√≥ desprendimiento de retina. El oftalm√≥logo descart√≥ otras lesiones tumorales y la resonancia magn√©tica tanto en retina como en cerebro descart√≥ otros tumores. Se realiz√≥ el diagn√≥stico de retinoblastoma y, en base a la Clasificaci√≥n Internacional de Retinoblastoma Intraocular, se estableci√≥ un grado E. La paciente recibi√≥ melfal√°n intraarterial pero debido a un vasoespasmo local en su pierna izquierda, se suspendi√≥ el tratamiento. Posteriormente, se administraron cuatro ciclos de quimioterapia convencional (vincristina, carboplatino y etop√≥sido). Se logr√≥ una respuesta parcial, pero, a pesar de la quimioterapia, la enfermedad progres√≥ pocas semanas despu√©s y se enucle√≥ el ojo afectado. Sobre la base de las 100 recomendaciones internacionales, se estudi√≥ el gen RB1 en el ADN de la l√≠nea germinal de linfocitos de sangre perif√©rica; no se detectaron mutaciones. Se utiliz√≥ un ensayo MLPA para evaluar posibles deleciones y duplicaciones del gen RB1. Los valores detectados fueron relativamente bajos pero dentro del rango normal. Se sospech√≥ una deleci√≥n completa de RB1 en mosaico. Se realiz√≥ un SNP gen√≥mico (AfymetrixCytoScan 750) y se detect√≥ una deleci√≥n 13q de 35,7 Mb de 13q12.13 a 13q21.2 (ar [hg19] 13q12.13q21.2 (26,555,387‚Äď62,280,955) √ó 1‚Äď2) en alrededor del 40% de c√©lulas analizadas. Una sonda FISH espec√≠fica de RB1 (LSI13), a partir de c√©lulas de mucosa oral, mostr√≥ una deleci√≥n de 13q en alrededor del 40% de las c√©lulas. Realizamos un array de SNPs (Afymetrix Oncoscan) tanto en su retina sana, libre de infiltraci√≥n tumoral, as√≠ como en la muestra de retinoblastoma. La retina sana fue portadora de la deleci√≥n 13q en mosaico, pero en cerca del 50% de las c√©lulas estudiadas. Sin embargo, todas las c√©lulas de la muestra de retinoblastoma fueron portadoras de la deleci√≥n en heterocigosis. No se detectaron LOH (p√©rdida de heterocigosidad) ni cromotripsis en las bandas 13q. Adem√°s, la ganancia de 6p12.3pter (3 copias en total) y la p√©rdida de 6q25.3qter (1 copia en total) se detectaron exclusivamente en la muestra de tumor. Buscando mutaciones de nucle√≥tido √ļnico, realizamos un panel NGS (Onconano V2) en el tumor. El estudio detect√≥ s√≥lo una variante patog√©nica (RB1 c.958C> T (p.Arg320Ter) (NM_000321.2 posici√≥n cromos√≥mica 13-48,941,648-C-T; frecuencia al√©lica del 25%). Manuscrito 3 Germline Variant in CTCF links mental retardation to Wilms tumor predisposition En revisi√≥n European Journal of Human Genetics (Nature) (2021) El tercer manuscrito, recoge de manera elocuente la posible asociaci√≥n entre una variante germinal en el gen CTCF y la predisposici√≥n a tumor de Wilms. La asociaci√≥n entre variantes germinales en CTCF y discapacidad intelectual ha sido descrita recientemente y condicionar√≠a un s√≠ndrome llamado Retraso mental autos√≥mico dominante 21. Este s√≠ndrome puede venir asociado a malformaciones menores a nivel card√≠aco, genitourinario y otras. El caso estudiado en este manuscrito se trata de un paciente afecto de tumor de Wilms bilateral, malformaciones genitourinarias y capacidad intelectual en el l√≠mite bajo de la normalidad. Se detect√≥ mediante un panel NGS una variante probablemente patog√©nica en CTCF tanto en l√≠nea germinal, donde se identific√≥ en heterocigosis, como en el tumor analizado, donde se demostr√≥ en homocigosis. Pudo confirmarse una LOH en la regi√≥n cromos√≥mica 16q, donde se encuentra ubicado dicho 101 gen. La variante apareci√≥ de novo en el paciente, el cual es el segundo hijo de un var√≥n tratado con quimioterapia los meses previos a la concepci√≥n del paciente. Manuscrito 4 Li-Fraumeni: Will the detection in families increase the survival of its members? Anales de Pediatr√≠a (Revista de la Asociaci√≥n Espa√Īola de Pediatr√≠a) (2019) El manuscrito n√ļmero 4 recoge la historia cl√≠nica de un ni√Īo diagnosticado de meningioma maligno, entidad excepcional en la edad pedi√°trica. La recopilaci√≥n de la historia familiar permiti√≥ sospechar un s√≠ndrome de Li-Fraumeni, que se confirm√≥ en el paciente mediante estudio dirigido del gen TP53 por PCR convencional. El caso √≠ndice, fue el hijo de un var√≥n sano que se confirm√≥ as√≠ mismo portador de la misma variante, la cual se detect√≥ tambi√©n en distintos miembros de la familia diagnosticados de tumores del espectro cl√≠nico Li-Fraumeni. En base a lo publicado en la literatura, ser√≠a el primer paciente con Li-Fraumeni diagnosticado de un meningioma maligno en la edad pedi√°trica. Presentamos el caso de un ni√Īo de 2 a√Īos previamente sano que acudi√≥ a los servicios de urgencias de su hospital por una crisis convulsiva (crisis parcial compleja). La evaluaci√≥n se inici√≥ con pruebas de imagen y, ante la sospecha de lesi√≥n ocupante de espacio, fue trasladado al hospital de referencia. Las pruebas de imagen revelaron un tumor maligno con afectaci√≥n men√≠ngea diseminada a lo largo del neuro-eje y una lesi√≥n primaria en el interior del cerebro. El diagn√≥stico histol√≥gico basado en el examen macrosc√≥pico y microsc√≥pico de la muestra de biopsia obtenida por craneotom√≠a fue de meningioma. El paciente fue tratado con quimioterapia de acuerdo con el protocolo establecido por la SEHOP para menores de 3 a√Īos, ya que la cirug√≠a y la irradiaci√≥n no estaban indicadas por la extensi√≥n de la enfermedad y la corta edad del paciente. A pesar del tratamiento, la enfermedad progres√≥ y el paciente falleci√≥ 6 meses despu√©s del debut. Se recogi√≥ la historia familiar en el momento del diagn√≥stico, revelando m√ļltiples casos de c√°ncer en el lado paterno. La familia fue remitida a la unidad de asesoramiento gen√©tico. El diagn√≥stico de s√≠ndrome de Li-Fraumeni se confirm√≥ mediante pruebas gen√©ticas (c.430C> T p.Q144 * en el ex√≥n 5 del TP53 del paciente). Esta prueba no se hab√≠a realizado antes en esta familia, a pesar del √°rbol geneal√≥gico altamente sugestivo. 102 Una evaluaci√≥n posterior de la familia confirm√≥ que el padre y otros parientes de su rama familiar portaban la misma mutaci√≥n. Manuscrito 5 Li‚ÄďFraumeni syndrome heterogeneity Clinical and Translational Oncology (Springer) (2020) El manuscrito n√ļmero 5 es un art√≠culo de revisi√≥n del s√≠ndrome Li-Fraumeni, centrado en los aspectos moleculares con condicionan la heterogeneidad tumoral del s√≠ndrome. Adem√°s de la enorme variabilidad cl√≠nica entre familias, al observar familias concretas, resulta llamativa la enorme heterogeneidad cl√≠nica. Si bien gran parte de las diferencias entre familias se pueden explicar en base a la variante espec√≠fica padecida, dicho razonamiento no es √ļtil al analizar familias concretas. Son muchos los aspectos moleculares que podr√≠an estar condicionando la expresi√≥n cl√≠nica, los principales, quedan recogidos en esta exhaustiva revisi√≥n y pueden resumirse en los siguientes puntos. De maner

    Modelización matemática de la contaminación por olores procedentes de explotaciones ganaderas en la Comunidad Valenciana

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    [ES] La contaminación por olores supone habitualmente uno de los mayores problemas causantes de oposición social y quejas vecinales. Se trata éste de un problema difícilmente cuantificable que en raras ocasiones se aborda desde el punto de vista matemático. En el presente trabajo se utilizan técnicas de modelización matemática que permiten realizar evaluaciones preliminares de la contaminación por olor originada a partir de explotaciones ganaderas situadas en la Comunidad Valenciana.Cortel De La Fuen Del Olmo Gargallo, P. (2018). Modelización matemática de la contaminación por olores procedentes de explotaciones ganaderas en la Comunidad Valenciana. Universitat Politècnica de València. http://hdl.handle.net/10251/10832

    Estructura relacional del uso de los recursos tecnológicos y las creencias pedagógicas del profesorado de Educación Primaria y Educación Secundaria. Factores personales y contextuales

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    El profesorado, en su pr√°ctica docente, vincula el uso de las TIC con sus creencias pedag√≥gicas, pero esta conexi√≥n necesita m√°s estudio. Por ello, el objetivo del presente trabajo es determinar la relaci√≥n estructural entre el uso de las TIC y las creencias pedag√≥gicas del profesorado, pues ambos constructos contribuyen a la integraci√≥n de las TIC. Se utiliza un dise√Īo de investigaci√≥n cuantitativo de tipo correlacional, y una muestra de 1.002 profesores/ as de Educaci√≥n Primaria y Educaci√≥n Secundaria. Los resultados muestran la relaci√≥n positiva de la concepci√≥n constructivista con el uso de los recursos tecnol√≥gicos, que se invierte con la concepci√≥n tradicional. Asimismo, se apunta la existencia de tres colectivos bien delimitados. As√≠, se hace necesaria una formaci√≥n del profesorado en la concepci√≥n constructivista

    The effect of l-thymidine, acyclic thymine and 8-bromoguanine on the stability of model G-quadruplex structures

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    Background Guanine-rich oligonucleotides are capable of forming tetrahelical structures known as G-quadruplexes with interesting biological properties. We have investigated the effects of site-specific substitution in the loops and in the tetrads model G-quadruplexes using thymine glycol nucleic acid (GNA) units, l-thymidine and 8-Br-2′-deoxyguanosine. Methods Modified oligonucleotides were chemically synthesized and spectroscopic techniques were used to determine the relative stability of the modified G-quadruplex. The double 8-BrdG-modified quadruplexes were further characterized by Nuclear Magnetic Resonance. Binding to thrombin of selected quadruplex was analyzed by gel electrophoresis retention assay. Results The most interesting results were found with a 8-bromoG substitution that had the larger stabilization of the quadruplex. NMR studies indicate a tight relationship between the loops and the tetrads to accommodate 8-bromoG modifications within the TBA. Conclusions The substitutions of loop positions with GNA T affect the TBA stability except for single modification in T7 position. Single l-thymidine substitutions produced destabilization of TBA. Larger changes on quadruplex stability are observed with the use of 8-bromoG finding a single substitution with the highest thermal stabilization found in thrombin binding aptamers modified at the guanine residues and having good affinity for thrombin. Double 8-BrdG modification in anti positions of different tetrads produce a conformational flip from syn to anti conformation of 8-Br-dG to favor loop-tetrad interaction and preserve the overall TBA stability

    Estructura relacional del uso de los recursos tecnológicos y las creencias pedagógicas del profesorado de Educación Primaria y Educación Secundaria. Factores personales y contextuales

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    Teachers, in their teaching practice, link the use of ICT with their pedagogical beliefs, although this connection needs further study. For this reason, the aim of this paper is to determine the structural relationship between the use of ICT and the pedagogical beliefs of teachers, since both constructs contribute to ICT integration. A quantitative research design of correlational type and a sample of 1002 teachers of Primary Education and Secondary Education were used. The results show the positive relationship of the use of technological resources with the constructivist conception, while in the traditional conception the results are reversed. Similarly, they point to the existence of three groups. Therefore, teacher training in the constructivist conception is necessary.El profesorado, en su pr√°ctica docente, vincula el uso de las TIC con sus creencias pedag√≥gicas, pero esta conexi√≥n necesita m√°s estudio. Por ello, el objetivo del presente trabajo es determinar la relaci√≥n estructural entre el uso de las TIC y las creencias pedag√≥gicas del profesorado, pues ambos constructos contribuyen a la integraci√≥n de las TIC. Se utiliza un dise√Īo de investigaci√≥n cuantitativo de tipo correlacional, y una muestra de 1.002 profesores/ as de Educaci√≥n Primaria y Educaci√≥n Secundaria. Los resultados muestran la relaci√≥n positiva de la concepci√≥n constructivista con el uso de los recursos tecnol√≥gicos, que se invierte con la concepci√≥n tradicional. Asimismo, se apunta la existencia de tres colectivos bien delimitados. As√≠, se hace necesaria una formaci√≥n del profesorado en la concepci√≥n constructivista

    Next-Generation Sequencing Identifies Potential Actionable Targets in Paediatric Sarcomas

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    Background: Bone and soft-tissue sarcomas represent 13% of all paediatric malignancies. International contributions to introduce next-generation sequencing (NGS) approaches into clinical application are currently developing. We present the results from the Precision Medicine program for children with sarcomas at a reference centre. Results: Samples of 70 paediatric sarcomas were processed for histopathological analysis, reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and next-generation sequencing (NGS) with a consensus gene panel. Pathogenic alterations were reported and, if existing, targeted recommendations were translated to the clinic. Seventy paediatric patients with sarcomas from 10 centres were studied. Median age was 11.5 years (range 1-18). Twenty-two (31%) had at least one pathogenic alteration by NGS. Thirty pathogenic mutations in 18 different genes were detected amongst the 22 patients. The most frequent alterations were found in TP53, followed by FGFR4 and CTNNB1. Combining all biological studies, 18 actionable variants were detected and six patients received targeted treatment observing a disease control rate of 78%. Extrapolating the results to the whole cohort, 23% of the patients would obtain clinical benefit from this approach. Conclusions: Paediatric sarcomas have a different genomic landscape when compared to adult cohorts. Incorporating NGS targets into paediatric sarcomas' therapy is feasible and allows personalized treatments with clinical benefit in the relapse setting
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