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    Valor predictivo de la presencia de arterioesclerosis femoral en la predicción de eventos cardiovasculares

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    FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La prevenci√≥n de las enfermedades cardiovasculares es un objetivo prioritario en los pa√≠ses desarrollados. El uso de t√©cnicas de imagen no invasivas, como la ecograf√≠a, puede contribuir a detectar la arterioesclerosis subcl√≠nica y a predecir el riesgo de futuros eventos cardiovasculares. Nuestro objetivo fue determinar el valor predictivo de la presencia de placas femorales y compararlo con el de la existencia de placas tanto a nivel femoral como carot√≠deo para la predicci√≥n de enfermedades cardiovasculares de origen arterioescler√≥tico. SUJETOS Y M√ČTODO: Se estudiaron 612 pacientes dislip√©micos con alto riesgo cardiovascular (el 20,9% eran mujeres con una mediana de edad de 55 a√Īos y el 79,1% eran hombres con una mediana de edad de 49 a√Īos). En cada sujeto se analizaron las mismas variables cl√≠nicas y se realiz√≥ una ecograf√≠a femoral y carot√≠dea. Durante un periodo medio de seguimiento de 47,9 meses, se estudi√≥ la aparici√≥n de eventos cardiovasculares. RESULTADOS: No se encontraron diferencias estad√≠sticamente significativas entre ambos sexos en la presencia ni el n√ļmero de placas carot√≠deas y femorales. Se registraron eventos cardiovasculares en 19 sujetos, de los cuales el 78,9% presentaban placas carot√≠deas y el 94,4% mostraban placas femorales. El tiempo de seguimiento libre de evento cardiovascular fue mayor para los sujetos sin placas carot√≠deas o femorales. CONCLUSI√ďN: La presencia de placas en el territorio iliofemoral, con o sin coexistencia de arterioesclerosis carot√≠dea se asocia significativamente a la aparici√≥n de eventos cardiovasculares

    Frecuencia de hipertrigliceridemias graves en población general: Análisis de genes candidatos

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    Se define como hipertrigliceridemia (HTG) grave o cifras muy elevadas de triglic√©ridos todos aquellos casos en los que la concentraci√≥n plasm√°tica de triglic√©ridos est√©n por encima de los 500 mg/dl. Su prevalencia estimada en la poblaci√≥n adulta es de aproximadamente un 1%, siendo algo mayor en varones que en mujeres y vi√©ndose a su vez incrementada con la edad, existiendo tambi√©n importantes diferencias √©tnicas. As√≠, seg√ļn los datos obtenidos entre 1999-2008 en NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), la prevalencia m√°s alta, situada en el 9%, tiene lugar en varones americanos de origen mejicano con edades comprendidas entre los 50 y los 59 a√Īos. Cifras altas y moderadas de triglic√©ridos (150-500 mg/dl) est√°n altamente asociadas en estudios prospectivos con el desarrollo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus; aunque si esta asociaci√≥n es fruto de la casualidad o es secundaria a otros procesos es, a fecha de hoy, algo controvertido. Por lo contrario, lo que s√≠ est√° claro, es que cifras muy elevadas de triglic√©ridos suponen un sustrato metab√≥lico que claramente predispone a desarrollar pancreatitis aguda. La mayor√≠a de los casos de HTG grave son secundarios a otras causas entre las que se incluyen la obesidad con resistencia a la insulina y s√≠ndrome metab√≥lico, diabetes mellitus mal controlada, excesivo consumo de alcohol, enfermedad hep√°tica, tiroidea o renal as√≠ como ciertos f√°rmacos como los estr√≥genos y los antirretrovirales. Las formas graves de HTG incluyen el s√≠ndrome de quilomicronemia familiar (OMIM 238600), que es una enfermedad muy rara resultado de un d√©ficit de lipoprote√≠n lipasa (LPL) o un d√©ficit de APOC2 siendo ambas formas de transmisi√≥n autos√≥mica recesiva. Mutaciones en el gen de LPL producen triglic√©ridos plasm√°ticos entre los 10 y los 200 mmol/l mientras que mutaciones en APOC2 se traducen en cifras de triglic√©ridos entre los 5 y los 100 mmol/l; aunque ambas formas tienen en com√ļn ser las causas m√°s frecuentes de HTG severa en la infancia y adolescencia . No obstante, la gran mayor√≠a de los casos primarios aislados de HTG grave se diagnostican en la edad adulta y presentan unas cifras de triglic√©ridos que frecuentemente oscilan entre los 500 y los 2000 mg/dl, generalmente debido al ac√ļmulo de part√≠culas de VLDL con o sin presencia de quilomicrones. Los s√≠ntomas m√°s comunes son xantomas eruptivos, lipaemia retinalis y hepatomegalia y menos frecuentemente alteraciones neurol√≥gicas, epigastralgias recurrentes y pancreatitis. Las formas de HTG grave m√°s com√ļnmente diagnosticadas suelen ser las HTG familiares y las HTG espor√°dicas; aunque sus bases moleculares no est√°n del todo claras en la actualidad y, de hecho, ambas formas son consideradas como s√≠ndromes heterog√©neos en los que contribuyen distintos polimorfismos comunes y variantes m√°s raras. De hecho, han sido descritos algunos sujetos heterocigotos en los genes de LPL y APOA5 . Recientemente han sido descritas nuevas mutaciones en dos genes identificados de manera casual en casos de HTG severa: LMF1 y GPIHBP1, que codifican en la maduraci√≥n del factor 1 de la lipasa y en el anclaje glicosilfosfatidilinositol HDL-prote√≠na de enlace 1. La LMF1 es una prote√≠na polit√≥pica de la membrana endotelial que interact√ļa f√≠sicamente con las lipasas habi√©ndose descrito dos mutaciones que provocan un cod√≥n de parada en la regi√≥n C-terminal de la prote√≠na y que est√°n asociadas a formas homocigotas de HTG familiar . Se hipotetiza que la regi√≥n C-terminal de LMF1 es clave en la homodimerizaci√≥n de LPL. GPIHBP1 se une a LPL en el espacio subendotelial y transloca la enzima a la superficie de las c√©lulas endoteliales . Mutaciones en GPIHBP1 han sido descritas como causantes de quilomicronemias severas consecuencia de la incapacidad de GPIHBP1 de unirse a LPL . Muy posiblemente, mutaciones en genes de LPL, APOC2, APOA5, APOE, LMF1 y GPIHBP1 se asocian a HTG graves no habi√©ndose realizado hasta la fecha estudios de prevalencia de dichas mutaciones en poblaci√≥n general. HIP√ďTESIS: Gran parte de las hipertrigliceridemias graves primarias atendidas en un centro de salud por parte de los m√©dicos de Atenci√≥n Primaria son debidas a la presencia de mutaciones en genes candidatos conocidos OBJETIVOS: 1. Conocer la frecuencia de HTG grave en poblaci√≥n general 2. Conocer la frecuencia de HTG primaria en poblaci√≥n general 3. Establecer la frecuencia de mutaciones en los genes: LPL, APOA5, LMF1, en sujetos con HTG graves primarias MATERIAL Y M√ČTODOS: Detecci√≥n de los casos 1. Revisi√≥n de historias cl√≠nicas: Tras una reuni√≥n del equipo de m√©dicos titulares y residentes del centro de salud La Almozara se explic√≥ el objetivo principal de este estudio solicitando recoger en base de datos o avisar ante hallazgo de cualquier paciente que recordaran o acudiera a consulta con el diagn√≥stico previo o de novo de HTG severa y que cumpliera los criterios de inclusi√≥n seleccionados. Tambi√©n se solicit√≥ la autorizaci√≥n de cada m√©dico titular para poder acceder a la historia bien fuera informatizada (OMI e Intranet) o de papel de cada paciente candidato a ser incluido en el estudio 2. Revisi√≥n de f√°rmacos para reducir TG Se solicit√≥ al servicio de Farmacia de Atenci√≥n Primaria tras solicitar el pertinente permiso de extracci√≥n de datos a subdirecci√≥n la posibilidad de proporcionar todos aquellos pacientes pertenecientes al Centro de Salud La Almozara que estuvieran en la actualidad en tratamiento con f√°rmacos hipotriligliceridemiantes ( Gemfibrozilo, Fenofibratos y √°cidos Omega 3) tanto en su forma de principio activo como en sus distintas marcas y dosis comercializadas. Se obtuvieron datos de todas las prescripciones realizadas en los √ļltimos dos a√Īos. 3. Revisi√≥n de cifras de laboratorio Se solicit√≥ al servicio de Bioqu√≠mica del Hospital Miguel Servet la posibilidad de proporcionar todos aquellos pacientes pertenecientes al Centro de Salud de La Almozara que hubieran presentado en alg√ļn momento cifras de Triglic√©ridos >500 mg/dl en el m√°ximo per√≠odo que fuera posible. Se obtuvieron datos desde diciembre de 2010, a√Īo en el que se centralizaron las anal√≠ticas de Atenci√≥n Primaria en el laboratorio de Bioqu√≠mica del Hospital Miguel Servet 4. Revisi√≥n individual de todas las historias cl√≠nicas Criterios de inclusi√≥n: 1. Sujetos 18-80 a√Īos 2. Triglic√©ridos > 500 mg/dL en la menos una ocasi√≥n; y al menos >200 mg/dL en otra ocasi√≥n (con o sin tratamiento hipolipemiante) Criterios de exclusi√≥n 1. IMC > 30 kg/m¬≤ 2. Diabetes mellitus con HbA1c >8% 3. Enfermedad renal cr√≥nica con filtrado 30 gr al d√≠a para varones, > 20 gr al d√≠a para mujeres) 6. F√°rmacos: corticoides (excepto inhalados); √°cido retinoico; antirretrovirales; anabolizantes, suplementos de estr√≥genos postmenopausia. 7. Hemocromatosis: ferritina > 400 ng/mL y genotipo de HFE compatible 8. Hipotiroidismo (TSH > 6) 9. Colestasis con bilirrubina directa > 1mg/dL Datos cl√≠nicos: 1. Edad (a√Īos) 2. Sexo 3. DM (s√≠/no) 4. HTA (s√≠/no) 5. Enfermedad cardiovascular: tipo y edad de primera manifestaci√≥n 6. Historia de pancreatitis (s√≠/no) 7. Tabaco (paquetes/a√Īo) 8. Alcohol (gramos/d√≠a) 9. Consumo de f√°rmacos 10. Talla (cent√≠metros) 11. Peso (kilogramos) 12. IMC 13. Per√≠metro de cintura (cent√≠metros) 14. Antecedentes de HTG familiar conocida (s√≠/no) Datos laboratorio: 1. Hemograma 2. Bioqu√≠mica : l√≠pidos, enzimas hep√°ticas, glucosa, HbA1c, creatinina, prote√≠nas totales, TSH y T4 libre, metabolismo de hierro 3. DNA CONCLUSIONES: 1. La frecuencia hipertrigliceridemia grave en la poblaci√≥n general analizada fue del 1,042%. 2. La frecuencia de hipertrigliceridemia grave primaria supone el 46,3% del total de los sujetos con criterios cl√≠nicos de hipertrigliceridemia grave. 3. La frecuencia de hipertrigliceridemia grave secundaria supone el 53,7%% del total de los sujetos con criterios cl√≠nicos de hipertrigliceridemia grave. 4. Las principales entidades nosol√≥gicas implicadas en la patog√©nesis de la hipertrigliceridemia grave secundaria corresponden a la obesidad (41,1%), a la diabetes mellitus mal controlada (26,05%) y al enolismo cr√≥nico (14,28%). 5. La frecuencia del alelo E2 de APOE es significativamente mayor en poblaci√≥n con hipertrigliceridemia grave primaria que en poblaci√≥n normolip√©mica. 6. La elevada frecuencia de sobrepeso, de enfermedad cardiovascular previa y de diabetes mellitus en los sujetos con hipertrigliceridemia grave primaria e independientemente de la presencia o no de mutaciones patog√©nicas puede orientar al car√°cter multifactorial de las hipertrigliceridemias. 7. La frecuencia de mutaciones patog√©nicas tras el an√°lisis bioinform√°tico en sujetos es del 12,32%. 8. Las mutaciones se distribuyen de manera homog√©nea en los tres genes analizados. 9. El 34,25% de los sujetos con hipertrigliceridemia grave primaria presentan polimorfismos gen√©ticos patog√©nicos tras el an√°lisis bioinform√°tico; cifra sensiblemente mayor a la observada en poblaci√≥n general. 10. Las hipertrigliceridemias graves primarias en nuestro medio parecen ser el resultado de la combinaci√≥n de mutaciones severas en un porcentaje peque√Īo de los casos, de polimorfismos frecuentes y de numerosos factores ambientales BIBLIOGRAF√ćA: 1. Miller M, Stone NJ, Ballantyne C. Bittner V, Criqui MH, Ginsberg HN, et al. Triglycerides and cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2011. Pp. 2292-333 2. Carroll MD, Lacher DA, Sortlie PD, Cleeman JI, Gordon DJ, Wolz M, et al. Trends in serum lipids and lipoproteins od adults, 1960-2002. JAMA. 2005 Oct 12;294(14):1773-81 3. Ewald N, Hardt PD, Kloer H-U. Severe hypertriglyceridemia and pancreatitis: presentation and management. Curr. Opin. 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    Asociación entre peso, concentración de triglicéridos, ferritina sérica y sensibilidad a la insulina en pacientes con hiperlipidemia primaria sin diabetes

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    Las alteraciones metab√≥licas lip√≠dicas presentan una alta prevalencia en los paises occidentales. Las hipercolesterolemias gen√©ticas son un grupo heterog√©neo de transmisi√≥n, penetrancia y expresividad variables que se acompa√Īan de elevado riesgo cardiovascular. Adem√°s, se ha observado que estos pacientes tienden a desarrollar resistencia a la insulina y niveles elevados de ferritina s√©rica. En este estudio proponemos valorar la asociaci√≥n causal entre estos tres fen√≥menos (resistencia a la insulina, hiperferritinemia e hipertrigliceridemia) en pacientes con hiperlipemia primaria sin diabetes, y valorar si es precisa una causa patog√©nica com√ļn, como la obesidad, o si bien aparecen de forma independiente. Adem√°s valoraremos el poder utilizar el √≠ndice HOMA como marcador patog√©nico de la enfermedad. Tras realizar los estudios estad√≠sticos pertinentes y haber obtenido resultados, podemos afirmar que existe significaci√≥n estad√≠stica entre la aparici√≥n de resistencia a la insulina, hiperferritinemia e hipertrigliceridemia en pacientes con hiperlipemia primaria sin diabetes, y que la obesidad puede considerarse una causa patog√©nica. Estos datos son uniformes para todas las subclases de hiperlipemia primaria a excepci√≥n de la disbetalipoproteinemia familiar, donde no se han encontrado resultados estad√≠sticamente significativo

    Determinación y caracterización de esteroles no colesterol en tejido adiposo

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    En el mundo occidental, la obesidad, conocida como un peso corporal desproporcionado con respecto a la estatura, se ha convertido en la epidemia del siglo XXI. Como consecuencia del aumento cal√≥rico excesivo, se producen una serie de cambios metab√≥licos en los diferentes territorios adiposos, que podr√≠an actuar como biomarcadores de sobrepeso u obesidad. El objetivo principal de este estudio fue optimizar un m√©todo anal√≠tico para determinar colesterol y oxiesteroles en tejido adiposo por HPLC-MS/MS para estudiar posteriormente estos biomarcadores en mujeres con sobrepeso y obesidad. Se determin√≥ colesterol y oxiesteroles en tejido adiposo control y tejido adiposo subcut√°neo y visceral de 38 mujeres mayores de edad con √≠ndices de masa corporal (IMC) comprendidos entre 23 y 40,1 kg/m2. Se obtuvieron unas concentraciones de colesterol y oxiesteroles en tejido adiposo subcut√°neo mayores en mujeres con IMC‚ȧ31 kg/m2 que en mujeres con IMC>31 kg/m2. Sin embargo, en tejido adiposo visceral las mujeres con IMC>31 kg/m2 tuvieron concentraciones mayores de colesterol y oxiesteroles. En tejido adiposo subcut√°neo se encontr√≥ una relaci√≥n inversa entre el colesterol y el IMC, al contrario que en tejido adiposo visceral donde la relaci√≥n fue directa. Hubo una relaci√≥n directa entre el colesterol y los oxiesteroles tanto en tejido adiposo subcut√°neo como en visceral, siendo estad√≠sticamente significativa con el 27-hidroxicolesterol y con el 24S-hidroxicolesterol, respectivamente. En conclusi√≥n, el tejido adiposo subcut√°neo y el visceral parecen comportarse de manera diferente a la hora de acumular colesterol y oxiesteroles en funci√≥n del IMC en las mujeres estudiadas. Los resultados obtenidos tienen una significaci√≥n estad√≠stica muy baja en algunos casos, por lo que ser√≠a de inter√©s continuar este trabajo con un mayor tama√Īo muestral. Futuros estudios de los oxiesteroles en suero y en tejido adiposo, podr√≠an ofrecer un an√°lisis m√°s global del metabolismo del colesterol en la obesidad.<br /

    Secuenciación de los genes PAQR3 y ANGPTL3 en sujetos con hipercolesterolemia familiar e hiperlipemia familiar combinada

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    El presente trabajo se basa en la secuenciación de dos genes, PAQR3 y ANGPTL3, en sujetos con hipercolesterolemia familiar e hiperlipemia familiar combinada respectivamente, con la finalidad de encontrar posibles mutaciones que sean causantes de las patologías mencionadas en aquellos individuos que las padecen y que no presentan mutaciones en los genes candidatos.<br /

    Relación entre la concentración plasmática de lipoproteína(a) y la expresión del gen LPA

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    La Lipoprote√≠na(a) [Lp(a)] es una part√≠cula asociada al transporte de colesterol y definida como factor de riesgo cardiovascular. Est√° compuesta por una lipoprote√≠na LDL unida a la apolipoprote√≠na (a) y se caracteriza por ser heterog√©nea tanto en su tama√Īo, como en la concentraci√≥n plasm√°tica de cada sujeto; esto le confiere una complejidad que dificulta su estudio y por tanto, la detecci√≥n de posibles dianas terap√©uticas para descender los niveles sangu√≠neos de Lp(a) en los pacientes de riesgo. Uno de los principales objetivos en el estudio de la Lp(a) es definir los factores que determinan su concentraci√≥n plasm√°tica. En este sentido, el presente trabajo trata de evaluar la asociaci√≥n entre la expresi√≥n g√©nica de LPA en tejido hep√°tico humano y la concentraci√≥n plasm√°tica de Lp(a) en cada uno de los sujetos incluidos en el estudio. Los resultados obtenidos permiten concluir que, en la especie humana, la expresi√≥n del gen LPA determina un 12,8% (R2 corregida = 0,128) de la concentraci√≥n plasm√°tica de Lp(a); lo que evidencia el papel de otros mecanismos postranscripcionales en la regulaci√≥n de los niveles de esta lipoprote√≠na

    Efecto de las flebotomías terapéuticas sobre la resistencia periférica a la insulina en pacientes con hiperferritinemia e hipertrigliceridemia

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    Se ha demostrado la correlaci√≥n positiva que existe entre los niveles de ferritina con la hipertensi√≥n, la diabetes mellitus tipo 2, la grasa abdominal, la dislipemia, la hipertrigliceridemia primaria (1), resistencia perif√©rica a la insulina y el s√≠ndrome metab√≥lico(1,2).Estos hallazgos sugieren que la homeostasis del hierro participa posiblemente en la patogenia, siendo por tanto un factor de riesgo los niveles s√©ricos elevados, de desarrollar enfermedad cardiovascular y/o endocrinopat√≠as. Sin embargo, no se conoce cu√°l es el mecanismo fisiopatol√≥gico de dicha asociaci√≥n ni de las consecuencias directas de desarrollar hiperferritinemia con la resistencia perif√©rica a la insulina (3).Al igual que se demostr√≥ la evidente asociaci√≥n de la hiperferritinemia con el s√≠ndrome metab√≥lico, se ha demostrado que la sobrecarga hep√°tica de hierro tambi√©n se relaciona con la resistencia perif√©rica a la insulina. Su incidencia se ha visto incrementada de una forma importante en los pa√≠ses occidentales, y existen estudios poblacionales con m√°s de 10.000 pacientes que certifican la correlaci√≥n positiva de la hiperferritinemia con alteraciones del perfil gluc√≠dico (4).Nuestra hip√≥tesis por tanto es que la depleci√≥n del hierro corporal mediante flebotom√≠as terap√©uticas en sujetos con sobrecarga de hierro e hipertrigliceridemia, disminuye la resistencia perif√©rica a la insulina.El objetivo principal de este estudio, aleatorizado, prospectivo y controlado es valorar si mediante la depleci√≥n de hierro corporal a trav√©s de flebotom√≠as seriadas, en pacientes con hiperferritinemia e hipertrigliceridemia, se alcanza una mejor√≠a significativa sobre la resistencia perif√©rica a la insulina, estimada a trav√©s del √≠ndice HOMA, respecto al grupo aleatorizado a recibir tratamiento s√≥lo con consejo diet√©tico. En este contexto, y con el objetivo de profundizar el estudio de la influencia de las flebotom√≠as terap√©uticas, se ha estudiado tambi√©n las variaciones sobre el metabolismo lip√≠dico (5), el metabolismo f√©rrico (hepcidina) (6) y sobre la respuesta inflamatoria con la determinaci√≥n de citoquinas como RBP4, entre otras (7). 1. Solanas-Barca M, Mateo-Gallego R, Calmarza P, Jarauta E, Bea AM, Cenarro A, et al. Mutations in HFE Causing Hemochromatosis Are Associated with Primary Hypertriglyceridemia. J Clin Endocrinol Metab 2009 Nov 1.2. Jin Y, He L, Chen Y, Fang Y, Yao Y. Association between serum ferritin levels and metabolic syndrome: an updated meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015 . 3. Abril-Ulloa V, Flores-Mateo G, Sol√†-Alberich R, Manuel-y-Keenoy B, Arija V. Ferritin levels and risk of metabolic syndrome: meta-analysis of observational studies. BMC Public Health. 2014 Dec 21.4. Kim C-H, Kim H-K, Bae SJ, Park J-Y, Lee K-U. Association of elevated serum ferritin concentration with insulin resistance and impaired glucose metabolism in Korean men and women. Metabolism 2011 .5. Bl√ľher M. Adipose Tissue Dysfunction in Obesity. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2009 Apr 8.6. Mast AE, Schlumpf KS, Wright DJ, Johnson B, Glynn SA, Busch MP, et al. Hepcidin level predicts hemoglobin concentration in individuals undergoing repeated phlebotomy. Haematologica. 2013 Aug 1.7. Kotnik P, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M. RBP4: a controversial adipokine. Eur J Endocrinol. 2011 <br /

    Variaciones genéticas en los trastornos del metabolismo lipídico

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    Cardiovascular diseases are the main cause of death, disability and consumption of health resources both in Spain and in most of the developed world. Cardiovascular diseases are, mostly of vascular origin and atherosclerosis is the main cause of their development. The etiology of the atheroma plaque is multifactorial. Risk factors include age, body mass index, arterial hypertension, smoking, diabetes and dyslipidaemia.Primary hyperlipemias are a heterogeneous group of lipid metabolism disorders characterized by a high cardiovascular risk. The most important clinical forms are accompanied by increases in the plasma concentration of cholesterol, triglycerides or both. Although the concentration of cholesterol and triglycerides depends on multiple genetic and environmental mechanisms, subjects who have extremes of hypercholesterolemia or hypertriglyceridemia usually have a higher genetic risk. In spite of the important advances in the field of genetics that have allowed the identification of numerous loci responsible for different dyslipidaemias, there is still a high percentage of dyslipidaemias of unknown genetic origin. This thesis is made by a compendium of 5 different publications, which main objective is to discover novel genes and understand their role on cholesterol and triglyceride metabolism in the pathogenesis of hereditary dyslipidaemia. The first study aimed to identify genetic variants in LMF1 gene in subjects with triglyceride (TG) values above 500 mg/dL and without secondary causes recruited at the Lipid Unit at the Miguel Servet Hospital. The promoter, exons and exon-intron regions of the LMF1 gene were sequenced in 112 patients with severe primary hypertriglyceridemia (HTG). Five patients (4.46%) were carriers of 4 rare variants in LMF1 previously associated with HTG. In addition, 2 common variants were identified with an allelic frequency different from that observed in the general population: c.194-28 T> G and c.729 + 18C> G. A bioinformatic analysis of the variants found was carried out, identifying the variants p. (Arg364Gln), p. (Arg451Trp), p. (Pro562Arg) and p. (Leu85Leu) as potentially harmful. Therefore, we conclude that our results suggest that the LMF1 gene contributes to the etiology of severe primary HTG in a significant percentage of patients, with a combination of mutations with moderate to aggressive effects and polymorphisms classically associated with this dyslipidaemia.In the second study, our objective was to identify the prevalence of HTG andd the frequency of rare mutations causing HTG in a whole non-selected population. A total of 23,310 subjects, aged over 18 years, from a primary care-district in a middle-class area of Zaragoza (Spain) with TG >500 mg/dL were selected to establish HTG prevalence. Those diagnosed as primary HTG were considered for further genetic analysis. The promoters, coding regions and exon-intron boundaries of LPL, LMF1, APOC2, APOA5, APOE and GPIHBP1 genes were sequenced. The frequency of rare variants identified was studied in 90 controls. We defined rare variants those their frequencies were less than 1 % in general population obtained from the 1000 Genomes project. Our results show that one hundred ninety-four subjects (1.04 %) had HTG and 90 subjects (46.4 %) met the inclusion criteria for primary HTG. In this subgroup, nine patients (12.3 %) were carriers of 7 rare variants in LPL, LMF1, APOA5, GPIHBP1 or APOE genes. Three of these mutations are described for the first time in this work. The presence of a rare pathogenic mutation did not confer a differential phenotype or a higher family history of HTG. We concluded that the prevalence of rare mutations in candidate genes in subjects with primary HTG is low. The low frequency of rare mutations, the absence of a more severe phenotype or a dominant transmission of HTG indicates the complexity and heterogeneity of this disease.In the third study, our objective was to determine the contribution to low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) of the single nucleotide variants associated with polygenic hypercholesterolemia in probands with genetic hypercholesterolemia without mutations in candidate genes (FH-) and the genetic score in cascade screening in their family members. We recruited 49 nonfamilial hypercholesterolemia genetic hypercholesterolemia families (294 participants) and calculated cholesterol gene scores, derived from single nucleotide variants in SORT1, APOB, ABCG8, APOE and LDLR and lipoprotein(a) plasma concentration. Our results showed that risk alleles in SORT1, ABCG8, APOE, and LDLR showed a statistically significant higher frequency in blood relatives than in the 1000 Genomes Project. However, there were no differences between affected and nonaffected members in each of the single nucleotide variants. Although, the contribution of the cholesterol gene score to LDL-C was significantly higher in affected than in nonaffected participants (p = 0.048). The percentage of the LDL-C variation explained by the score was 3.1%, and this percentage increased to 6.9% in those families with the highest genetic score in the proband. In this work we concluded that nonfamilial hypercholesterolemia genetic hypercholesterolemia families concentrate risk alleles for high LDL-C. Their contribution varies greatly among families, indicating the complexity and heterogeneity of these forms of hypercholesterolemias. The gene score explains a small percentage of LDL-C, which limits its use in diagnosis.In the fourth study, we analysed the prevalence the of ABCG5/G8 genetic variants in FH- patients, as defects in these genes relate to intestinal hyperabsorption of cholesterol and thus ABCG5/G8 variants could explain in part the mechanism of hypercholesterolemia. We sequenced the ABCG5/G8 genes in 214 FH- and 97 controls and quantified surrogate markers of cholesterol absorption (5őĪ-cholestanol, ő≤-sitosterol, campesterol, stigmasterol, and sitostanol) by high-performance liquid chromatography‚Äďtandem mass spectrometry in both studied groups. We found 8 FH- patients (3.73%) with a pathogenic mutation in ABCG5/G8 genes. We observed significantly higher concentration of surrogate markers of cholesterol absorption in FH- than in controls. In addition, we found significantly higher concentrations of cholesterol absorption markers in FH- with ABCG5/G8 defects than FH- patients without mutation in ABCG5/G8 genes. A gene score created from 27 common single nucleotide variants in ABCG5/G8 associated with hypercholesterolemia was significantly higher in cases than in controls (p= 0.032). Subjects with a gene score above the mean had significantly higher 5őĪ-cholestanol and stigmasterol than those with a lower gene score. We concluded that FH- subjects accumulate an excess of rare and common gene variations in ABCG5/G8 genes. This variation is associated with increased intestinal absorption of cholesterol, as determined by surrogate makers, suggesting that these loci contribute to hypercholesterolemia by enhancing intestinal cholesterol absorption.Finally, we concluded this thesis with one study still pending publication in the Scientific reports journal, in which we aim to investigate the role of genetic factors in weight loss in a large cohort of subjects with overweight under a homogeneous dietary intervention. We retrospectively recruited all subjects (N= 788) aged over 18 with a BMI between 25-40 kg/m2 and a control group of subjects (168 patients) with normal BMI (18.5-25 kg/m2) from a Lipid Unit with at least one-year of follow-up from 2008 to 2016. All cases received counselling by a nutritionist which included healthy diet and increase of physical activity. We genotyped 25 single nucleotide variants (SNV) in 25 genes previously associated with obesity and calculated weighted genetic score derived from 5 SNV (FLJ35779, KCTD15, NRXN3, RPL27A and SH2B1 genes). Our results showed the risk allele in CADM2 showed a higher frequency in overweight and obese subjects than in controls (p=0.007). The mean follow-up was 5.58 ¬Ī 2.68 years. Subjects with lower genetic score showed higher weight loss along follow-up. The genetic score was the variable that explained best weight change variance, after baseline weight, explaining 1.7% weight change variance at one year and 1.5% weight change variance at the end of follow-up (p<br /

    Segregación familiar de mutaciones en los genes LPL, LMF1 Y APOA5 en sujetos con Hipertrigliceridemias primarias

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    La gran mayor√≠a las de hipertrigliceridemias graves primarias (HTG), con un rango de triglic√©ridos entre 500 y 2000 mg/dl, se diagnostican en adultos, y sus bases moleculares no se han dilucidado completamente. Con objeto de conocer la prevalencia de variantes gen√©ticas asociadas con hipertrigliceridemia en la poblaci√≥n general, hemos secuenciado los promotores, los exones, y las regiones ex√≥n-intr√≥n de los genes LPL, APOA5 y LMF1 en 112 pacientes con HTG severa primaria. Trece pacientes (11,6%) resultaron portadores de 11 variantes raras asociadas a HTG en los analizados, 1 de las cuales se describe por primera vez en este trabajo. Hemos identificado polimorfismos que se asocian con la HTG ya que se encuentran en una frecuencia al√©lica diferente de la que se observa en poblaci√≥n general: c.281T>G, p.Asn36Asn, p.Val135Val, c.430-6C>T, p.Pro234Leu, p.Thr379Ile y p.Ser474X en LPL; c.194-28 T>G y c.729+18C>G en LMF1; y c.-3A>G, p.Ser19Trp, p.Asp37Glu, c.162-43A >G y c.*158 T>C en APOA5. Adem√°s, llevamos a cabo un an√°lisis bioinform√°tico de todas las variantes encontradas, observando los siguientes cambios como potencialmente da√Īinos y causales de HTG: c.-241G>C, c.1018+2G>A, p.Gln16GlufsX39, p.Asp36Asn, p.Gln133X, p.Pro234Leu, p.Gly215Glu, c.430-6C>T y p.Asn318Ser de LPL, p.Arg364Gln, P.Arg451Trp, p.Pro562Arg y p.Leu85Leu de LMF1, p.Pro253Leu y p.Ser19Trp de APOA5. Nuestros resultados confirman que la HTG primaria es altamente heterog√©nea en su etiolog√≠a y se asocia con la acumulaci√≥n de variantes comunes y raras en los genes involucrados en el metabolismo de los TG. En conclusi√≥n, nuestros resultados sugieren que la HTG primaria del adulto con TG alrededor de 500-1000 mg/dl presenta mayor cantidad de variantes gen√©ticas respecto a la poblaci√≥n general, con una combinaci√≥n de mutaciones de efecto entre moderado y agresivo, y polimorfismos cl√°sicamente asociados con la enfermedad

    Inflamación y patología autoinmune y su asociación con la hipercolesterolemia de origen desconocido y la arteriosclerosis

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    Introducci√≥n: Nuestro grupo public√≥ un caso de una mujer con cirrosis biliar primaria en la cual sus niveles de colesterol exced√≠an, y mucho, lo esperado para esta enfermedad, adem√°s se demostr√≥ que las cifras de colesterol eran independientes de las cifras de bilirrubina, lo cual indica que el ataque autoinmune contra el epitelio biliar induce defectos espec√≠ficos en la excreci√≥n biliar y no s√≥lo la simple destrucci√≥n de los conductos biliares en la triada portal justifica las elevadas cifras de colesterol. Por otro lado, las causas de hipercolesterolemia primaria se agrupan fundamentalmente en defectos gen√©ticos en varios genes como el gen del receptor de LDL (LDLR), de APOB, PCSK9 o de causa polig√©nica, etc, pero en ning√ļn caso se ha planteado el origen autoinmune de la hipercolesterolemia en sujetos con fenotipo de hipercolesterolemia primaria. El caso publicado por nuestro grupo no mostr√≥ mutaciones en ninguno de los genes causales de hipercolesterolemia primaria. Hip√≥tesis: En un porcentaje de sujetos con fenotipo de hipercolesterolemia primaria, dicha hipercolesterolemia se produce por alteraciones de origen inmune en la eliminaci√≥n biliar del colesterol. Materiales y m√©todo: Se estudiaron dos grupos de sujetos, todos del sexo femenino: Grupo 1: Sujetos con hipercolesterolemia primaria, grupo de casos, sin mutaciones en el gen del LDLR, de APOB, PCSK9 y APOE. Grupo 2: sujetos de poblaci√≥n general, considerado grupo control. En ambos grupos se determinaron varios autoAc relacionados con patolog√≠as autoinmunes de la v√≠a biliar: anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos antimitocondriales (AMA), anticuerpos antim√ļsculo liso (ASMA) y anticuerpos anticitoplasma de neutr√≥filos tipo perinuclear (pANCA). Adem√°s se evalu√≥ la medici√≥n del grosor √≠ntima-media (GIM) carot√≠deo y adem√°s los estudios anal√≠ticos. Resultados y conclusiones: Se estudiaron un total de 365 sujetos, todos del sexo femenino y de ellos 160 casos controles y 205 casos con hipercolesterolemia primaria con cLDL ‚Č•190 mg/dL y sin mutaci√≥n en el gen del LDLR, en ambos grupos se excluyeron los sujetos con posibles causas secundarias de hipercolesterolemia. Los principales resultados fueron los siguientes: 1- La prevalencia de los anticuerpos antinucleares, antimitocondriales y antim√ļsculo liso en sujetos con fenotipo de hipercolesterolemia primaria sin mutaciones en el gen del LDLR, en el gen de APOB, en el gen PCSK9 y en el gen de APOE es del 7,36%, 0,98%, 0% para anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimitocondriales y anticuerpos antim√ļsculo liso, respectivamente, 2- Los niveles de pANCA no mostraron diferencias entre los casos y los controles, estando todos los resultados dentro de la normalidad, 3- La proporci√≥n de autoanticuerpos en un grupo de sujetos con fenotipo hipercolesterolemia primaria sin mutaciones en el gen LDLR, en el gen de APOB, en el gen PCSK9 y en el gen de APOE y en el grupo control fueron similares, 4- El fenotipo lip√≠dico de los sujetos con autoinmunidad positiva (ANA positivo) no se modifica con respecto a aqu√©llos con autoinmunidad negativa (ANA negativos), pero los sujetos con autoanticuerpos relacionados con la v√≠a biliar (AMA, ASMA) se caracterizan por una concentraci√≥n de cHDL y de apoA1 m√°s baja que los sujetos sin estos autoanticuepos., 5- La concentraci√≥n plasm√°tica de PCR es mayor en sujetos con hiperlipemias primarias que en el grupo control, 6- La concentraci√≥n plasm√°tica de PCR no est√° aumentada en sujetos con autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares) positivos con respecto a controles, pero parece existir una relaci√≥n entre niveles de PCR y titulaci√≥n de los anticuerpos antinucleares: a mayor t√≠tulo de anticuerpos antinucleares, mayor concentraci√≥n plasm√°tica de PCR y 7- La arteriosclerosis subcl√≠nica medida por ecograf√≠a carot√≠dea se asoci√≥ con la concentraci√≥n de PCR tanto en casos como en toda la muestra y en el grupo de sujetos con autoanticuerpos positivos se relacion√≥ con los tertiles de PCR
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