Efeito antidepressivo da agmatina em modelos animais de depressão

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências.A agmatina, amina formada pela descarboxilação enzimática da L-arginina, tem sido proposta como um novo neurotransmissor/neuromodulador no sistema nervoso central (SNC). O presente estudo investigou o efeito antidepressivo da agmatina no teste do nado forçado (TNF) e no teste da suspensão da cauda (TSC) em camundongos e o seu mecanismo de ação. A agmatina administrada pela via i.p. (TNF e TSC) ou pela via i.c.v. (TNF) reduziu o tempo de imobilidade dos animais, sem alterar a atividade locomotora no campo aberto. A agmatina aumentou o efeito antidepressivo da imipramina, mas não o do MK-801. O efeito antidepressivo da agmatina no TNF foi bloqueado pelo pré-tratamento dos animais com GMP, ácido ascórbico, L-arginina, SNAP, ioimbina, naloxona e naltrindol mas não foi afetado pelo pré-tratamento com prazosim, sulpirida ou com DIPPA. O pré-tratamento dos animais com PCPA, metisergida, cetancerina ou com ciproheptadina também preveniu o efeito antidepressivo da agmatina no TNF. Além disso, doses sub-ativas de pindolol potencializaram o efeito antidepressivo da agmatina. Em conjunto os resultados sugerem que o efeito antidepressivo da agmatina envolve uma interação com os sistemas glutamatérgico (receptores NMDA), adrenérgico (a2-adrenoceptores), serotonérgico (receptores 5-HT1A pré-sinápticos e 5-HT2A) e opióide (receptores d-opióides), bem como com a via L-arginina-óxido nítrico

Estudo do mecanismo de ação e do efeito neuroprotetor de compostos antidepressivos (duloxetina, escitalopram)

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-graduação em BioquímicaOs transtornos de humor são doenças comuns, severas, crônicas e muitas vezes, ameaçadoras de vida. A depressão é uma doença heterogenia com manifestações fisiológicas, comportamentais e psicológicas. Os sistemas de neurotransmissores que têm recebido maior atenção nos estudos da neurobiologia da depressão são os sistemas monoaminérgicos, outros sistemas neuronais e processos bioquímicos, como o estresse oxidativo, a neurogênese e a morte celular, podem estar envolvidos na patogênese da depressão. O escitalopram é um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) e a duloxetina é um inibidor da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN), ambos usados no tratamento da depressão. Este estudo investigou o efeito antidepressivo do escitalopram e da duloxetina no teste do nado forçado (TNF) e no teste da suspensão da cauda (TSC) em camundongos e o seu mecanismo de ação. O escitalopram nas doses de 0,1-10 mg/kg, i.p. e a duloxetina nas doses de 1-30 mg/kg, i.p., causaram uma redução no tempo de imobilidade no TNF e no TSC, sem alterar a atividade locomotora no campo aberto. A administração oral de escitalopram (0,3-10 mg/kg) e de duloxetina (1-30 mg/kg) também reduziu o tempo de imobilidade no TNF. Foi avaliado o envolvimento do sistema glutamatérgico, via L-arginina-óxido nítrico e as vias de sinalização celular no efeito antidepressivo do escitalopram e da duloxetina no TNF. A ação antidepressiva do escitalopram (3 mg/kg, p.o.) e da duloxetina (10 mg/kg, p.o.) foi prevenida pelo pré-tratamento com NMDA, L-arginina, SNAP, sildenafil, H-89, GF109203X, LY294002, U0126, mas não com KN-62. O efeito antidepressivo da duloxetina foi também prevenido pelo pré-tratamento com SNAP. Além disso, quando administrado em doses sub-ativas, o escitalopram (0,1 mg/kg, p.o.) e a duloxetina (0,3 mg/kg, p.o.) produziram um efeito sinérgico com 7-nitroindazol, azul de metileno e ODQ, sendo que o MK-801 produziu um efeito sinérgico com a duloxetina. O escitalopram (1 µM) e da duloxetina (10 µM) foram neuroprotetores contra a morte celular induzida pelo GLU (10 mM) em fatias hipocampais e este efeito foi bloqueado pelo LY294002 e SNAP. O escitalopram e a duloxetina diminuíram a liberação de GLU. Em conjunto os resultados sugerem que o efeito antidepressivo do escitalopram e da duloxetina é dependente do bloqueio dos receptores NMDA e da inibição da síntese de NO e GMPc. Nossos resultados sugerem que o efeito antidepressivo do escitalopram e da duloxetina é dependente da modulação das vias de sinalização como a PKA, PKC, PI3K e MAPK/ERK. O escitalopram e da duloxetina foram neuroprotetores contra a morte celular induzida pelo GLU por um mecanismo que envolve as vias NO e PI3K/AKT prevenindo a liberação de GLU. Estes antidepressivos podem ter um importante potencial neuroprotetor na depressão e nas doenças degenerativas do SNC