Survival of the fittest : understanding the role of eIF4E in cancer invasion and treatment evasion

La métastase et la chimiorésistance sont les principales causes de mortalité chez les patients atteints d’un cancer. La compréhension des mécanismes moléculaires régissant ces deux processus devient donc un domaine de recherche important pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques. Dans ma thèse, je me concentre sur la compréhension du rôle du facteur d’initiation de la traduction chez les eucaryotes 4E (eIF4E) dans l’invasion du cancer, et je décris un nouveau mécanisme de résistance que nous avons découvert en étudiant le développement de la résistance à un inhibiteur connu d’eIF4E, la ribavirine. eIF4E est un puissant oncogène qui est connu pour être élevé dans une multitude de cancers comprenant entre autres les sous-types M4 / M5 de la leucémie myéloïde aiguë (AML). Il fonctionne dans la traduction et l'exportation nucléocytoplasmique d'ARNm en se liant à la coiffe m7G des ARNm possédant des codes USER spécifiques dans leur région UTR 5' et/ou 3'. En reconnaissant ces codes USER, le complexe dans lequel se trouve eIF4E régule de manière coordonnée l'expression de gènes essentiels à la croissance, à la prolifération et à la survie, et ainsi, eIF4E a été placée en tant que nœud central d'un régulon d'ARN régissant la prolifération. En analysant les voies dans lesquelles l’export est régulé de façon coordonnée par eIF4E et les effets physiologiques qui en découlent, j'ai trouvé un enrichissement de la voie biosynthétique de l'acide hyaluronique (HA) et de son principal récepteur CD44 qui sont des médiateurs clés connus des métastases cancéreuses. J’ai également démontré que l'élévation d’eIF4E modifie la surface des cellules cancéreuses en les recouvrant de protrusions riches en HA de type microvillus et enrichies d'armes de destruction métastatique. Heureusement, en dégradant le manteau HA ou en utilisant des inhibiteurs de CD44 en combinaison avec la ribavirine, nous pouvons alors nous défendre. Compte tenu de l'avantage prolifératif que confère la surexpression d’eIF4E, il est devenu un talon d'Achille attrayant pour le traitement de cancers ayant un niveau élevé d'eIF4E. En effet, lors d'un essai clinique de phase II parmi des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë M4 / M5 réfractaire et récidivante, la ribavirine a conduit au ciblage d'eIF4E et a donné lieu à des réponses cliniques significatives, incluant des réponses complètes ou partielles. Cependant, tel qu’attendu lors d’un traitement monothérapique, les patients ayant répondu finissent par développer une résistance au médicament. Mon analyse a révélé que cette résistance est due à un mécanisme nouveau caractérisé par l'élévation du facteur de transcription Sonic Hedgehog GLI1 qui conduit à la glucuronidation du médicament et donc à la perte de l'interaction entre la drogue et sa cible. Heureusement, ce mécanisme peut être inversé en utilisant des inhibiteurs de la voie Hedgehog. En conclusion, ces découvertes fournissent de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement des cellules cancéreuses agressives et résistantes.Metastasis and chemoresistance are the leading cause of mortality among cancer patients. The discovery of molecular mechanisms governing these two processes is becoming an important area of research for the design of novel therapeutic strategies. In my thesis, I focus on understanding the role of the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) in cancer invasion and describe a novel mechanism of resistance that we discovered while studying the development of resistance to a known eIF4E inhibitor, ribavirin. eIF4E is a potent oncogene that is known to be elevated in a multitude of cancers including M4/M5 subtypes of acute myeloid leukemia (AML). It functions in mRNA translation and nucleocytoplasmic export by binding to the m7G cap of mRNAs possessing specific USER codes in their 5’ and/or 3’ UTRs. By recognizing these USER codes, eIF4E complex coordinately regulates the expression of genes essential for growth, proliferation and survival and as such has been placed as a central node of an RNA regulon governing proliferation. When analyzing which pathways have their export coordinately regulated by eIF4E and what physiological effects arise from it, I found an enrichment in the hyaluronic acid (HA) biosynthetic pathway as well as its major receptor CD44 which are known key mediators of cancer metastasis. I demonstrate that eIF4E elevation changes the surface of cancer cells sugar-coating them with HA-rich microvillus-like protrusions that are enriched with weapons of metastatic destruction. Luckily, through degrading the HA-coat or using inhibitors of CD44 in combination with ribavirin we can strike back. Given the proliferative advantage that eIF4E overexpression conveys, this rendered it as an attractive Achilles heel for the treatment of cancers where eIF4E levels are high. Indeed, in a phase II clinical trial in refractory and relapsed poor prognosis M4/M5 AML patients, ribavirin led to eIF4E targeting and resulted in significant clinical responses including complete and partial remissions. However, as it is expected for monotherapy treatment, all responding patients eventually developed resistance to the drug. My analysis revealed that resistance is due to a novel mechanism characterized by elevation of the Sonic Hedgehog transcription factor GLI1 which leads to drug glucuronidation and the subsequent loss of drug-to-target interaction. Fortunately, this mechanism can be reversed using Hedgehog pathway inhibitors. Taken together, these findings provide novel therapeutic venues for the treatment of aggressive and resistant cancer cells

Toxicity Evaluation of Dittrichia viscosa L’s Aqueous Extracts in Combination with Bio-Adjuvant Silene fuscata on Chaitophorus leucomelas Koch. (Hom.,Aphididae) and on Biocenotic Resumption of Functional Groups

Phytosanitary interventions present harmful effects on environment and favour development of noxious insects resisting to active materials. Copious works took an interest to research of alternative methods to pesticides. Our study aim is to increase extracts toxicity of plant with insecticide activity and to evaluate global efficiency of bio-active molecules. Results have shown important effect of aqueous extracts from Dittrichia viscosa on the availability of Chaitophorus leucomelas (Hom., Aphididae) with a moderate resumption under the effect of extracts compared to the action of active substance. Analyses showed that aqueous extract ratio of Dittrichia viscosa / Silene fuscata had an effect more toxic on C. leucomelas compared to aqueous extract of the whole D. viscosa plant and extracts of different organs. Results pointed out the great discrepancy related to the structuring and arrival order of functional groups under different stress. Biocenotic resumption of functional groups was important under biologic stress effect compared to chemical stress

Exploration de la perception de l’interdisciplinarité de la part des infirmières en milieu gériatrique

Problématique : Dans un contexte de vieillissement de la population et de complexification des besoins de santé, travailler en interdisciplinarité est devenu une nécessité pour prodiguer des soins de qualité aux personnes âgées vulnérables. Les avantages de l’interdisciplinarité sont connus mais son intégration dans la pratique des professionnels de la santé se vit parfois difficilement. La compréhension de la perception de l’interdisciplinarité de la part des infirmières est un élément majeur d’une pratique de collaboration interprofessionnelle réussie, mais ce sujet a été peu étudié, encore moins en milieu gériatrique. Méthodologie : Le but de cette étude était d’explorer la perception de l’interdisciplinarité des infirmières dans le cadre d’une étude qualitative exploratoire. Les données ont été collectées grâce à sept entrevues semi-dirigées et une discussion de groupe. La méthode de Tesch (1990) fut utilisée pour l’analyse des données et une représentation de la perception fut élaborée. Résultats : Pour les participantes, l’interdisciplinarité est perçue comme un processus d’équilibre parfois difficile entre leur désir d’affirmer leur identité professionnelle et leur désir de collaborer et de travailler en synergie avec les autres intervenants, et ce pour le bien-être de la personne âgée. Elles trouvent que l’apport de l’infirmière à l’équipe interdisciplinaire est indispensable et que sa disponibilité et sa proximité du patient lui donne un statut privilégié pour être le pivot au sein de l’équipe interdisciplinaire. Elles soulignent aussi que la vulnérabilité de la clientèle et l’absence du proche-aidant lors des réunions interdisciplinaires poussent les infirmières à jouer le rôle de porte-parole de la personne âgée. Elles identifient unanimement la communication comme l’élément déterminant d’une collaboration réussie. Elles ajoutent que le leadership, la compétence et l’expérience de l’infirmière sont des déterminants importants pour une interdisciplinarité réussie, alors que la présence du désir de collaborer et le respect mutuel doivent être présents chez tous les intervenants de l’équipe pour collaborer harmonieusement. Par ailleurs, parmi tous les facteurs structurels et organisationnels, seule la pénurie des ressources professionnelles a été identifiée comme un déterminant ayant une incidence sur le travail interdisciplinaire.Problem: In the context of an ageing population and of the complexification of health needs, working in interdisciplinarity became a necessity to give quality care to the vulnerable older people. Advantages of working in interdisciplinarity are known but its integration in the practice of healthcare professionals is sometimes difficult. The understanding of the perception of interdisciplinarity by nurses is an important element for successful interprofessional collaboration, however this subject was little studied in general, even less in a geriatric context. Methodology: The purpose of this exploratory qualitative study was to explore the perception of interdisciplinarity by nurses. Data were collected with seven semi-structured interviews and one group discussion. Tesch’s method (1990) was used to analyze the data and a representation of nurses’s perception was elaborated. Results: Interdisciplinarity is perceived as a fragile balance process between participants’desire to assert their professional identity and their wish to collaborate and to work in synergy with the other professionnals in the interest of older person’s wellbeing. Participants consider nurses’ contribution to the interdisciplinary team indispensable and that their availability and nearness to patients give them a privileged status making them the pivot of the team. They also underline that the vulnerability of older people and the absence of family caregivers during interdisciplinary meetings urge nurses to act as the older person’s spokesman. They unanimously identify communication as the major element of a successful collaboration. They add that the leadership, the competence and the experience of nurses are important determinants of a successful interdisciplinarity, while the desire to collaborate and mutual respect have to be shown by all the team members to work harmoniously. Moreover, among all potential structural and organizational factors, only shortage of professional resources was identified as having an incidence on interdisciplinarity

Optimisation de la qualité de service (QoS) signal 5G pour le réseau d'accès radio (RAN - Radio Access Network)

La 5G, cinquième génération de technologie de télécommunications mobiles, offre des débits de données accrus, une latence réduite et une connectivité améliorée pour les appareils connectés, comparée au réseau 4G. Au Canada, la 5G est devenue un élément essentiel dans le secteur minier industriel, contribuant à l'amélioration de la productivité et assurant la communication entre les mineurs. Cependant, l'optimisation de la qualité de service (QoS) pour le réseau d'accès radio (RAN) demeure un défi pour garantir une expérience utilisateur optimale. Dans ce mémoire, nous proposons une approche pour améliorer la QoS du RAN en utilisant la technologie 5G. Nous mettons l'accent sur l'impact du bruit sur la qualité du signal dans les communications souterraines et développons des filtres pour l'améliorer. Nous calculons des métriques de performance, telles que le taux d'erreur binaire (BER) et l'erreur vectorielle de modulation (EVM), pour évaluer l'efficacité de notre approche. De plus, nous menons des expériences pour analyser les métriques BER et EVM en fonction de la distance dans une mine souterraine, afin d'évaluer la qualité du signal dans des environnements complexes. L'objectif de cette recherche est d'optimiser la QoS du RAN grâce à la technologie 5G, procurant ainsi une expérience utilisateur satisfaisante et améliorant par conséquent la productivité de l'industrie minière

A crise na Síria (2011-2013): uma análise multifatorial

After more than two years since the beginning of the Syrian uprising, the clash between government and opposition remains intense. The difficulty of breaking the impasse between the actors involved is the complex network of alliances and interests surrounding Syria. This article will address the Syrian crisis in its multidimensional aspect, reinforcing the role of religious, historic and geographic issues of the conflict. For this, it is needed a view of three levels of analysis: domestic, regional and systemic.Após mais de dois anos do início da revolta Síria, o embate entre governo e oposição continua intenso. A dificuldade de se quebrar o impasse entre os atores envolvidos reside na complexa rede de alianças e interesses que cercam a Síria. Este artigo abordará a crise síria em seu aspecto multidimensional, reforçando o papel das questões confessionais, históricas e geográficas do conflito. Para isto, será necessário um olhar em três níveis de análise: o doméstico, o regional e o sistêmico

OBTENÇÃO DE EXTRATOS NATURAIS A PARTIR DE ANTOCIANINAS PRESENTES EM FOLHAS, FRUTAS E FLORES NA FABRICAÇÃO DE PAPEL INDICADOR DE pH

Os indicadores ácido-base ou indicadores de pH são substâncias orgânicas fracamente ácidas (indicadores ácidos) ou fracamente básicas (indicadores básicos) que apresentam cores diferentes para suas formas protonadas e desprotonadas; ou seja, mudam de cor em função do pH (TERCI E ROSSI, 2002). Diversas espécies de plantas, flores e frutas possuem substâncias coloridas em sua seiva que mudam de cor conforme o pH do meio em que estão inseridas, sugerindo que tais espécies podem agir como indicadores ácido-base. Uma alternativa para ensinar a técnica de titulação em aulas práticas é a utilização de corantes naturais que possuem a capacidade de mudar de cor quando varia o pH (CUCHINSKI, CAETANO E DRAGUNSKI, 2010).Vários indicadores naturais ácido-base extraídos de partes das plantas já foram descritos na literatura como indicadores de pH, dentre os quais o mais enfatizado é o extrato do repolho roxo. Esta mudança de cor dos extratos obtidos de plantas pode estar relacionada à presença de antocianinas que exibem coloração diferente dependendo do meio em que estão inseridas, sugerindo que esses extratos podem ser utilizados como indicadores naturais ácido-base (UCHÔA et al., 2016).Atualmente, sabe-se que as antocianinas (pigmentos da classe dos flavonóides) são responsáveis pelas cores azul, violeta, vermelho e rosa de diversas flores e frutas (TERCI E ROSSI, 2002). A palavra antocianina é de origem grega (anthos, uma flor, e kyanos, azul escuro). Depois da clorofila, o grupo mais importante de pigmentos de origem vegetal é o das antocianinas, que compõem o maior grupo de pigmentos solúveis em meio aquoso do reino vegetal e são encontradas em maior quantidade nos grupos dos vegetais angiospermas (UCHÔA et al., 2016).As variadas cores exibidas pelos vegetais que contêm antocianinas dependem da influência de diversos fatores, como a presença de outros pigmentos, de quelatos com cátions metálicos e o pH do fluído da célula vegetal (TERCI E ROSSI, 2002).O objetivo desse trabalho foi pesquisar o uso de fontes naturais, principalmente flores, ricas em antocianinas para posterior fabricação de indicadores ácido-base, a partir da mudança de coloração que tais pigmentos apresentam em diferentes pHs

ISOLAMENTO DE ANTOCIAINAS E DETERMINAÇÃO DA COMPOSIÇÃO QUÍMICA DA Brassica oleracea var. capitata f. rubra (repolho), Syzygium cumini (jamelão) Hibiscus sabdariffa (vinagreira) e da Solanum melongena (berinjela).

Antocianinas são pigmentos naturais encontrados em folhas, flores e frutos e são os responsáveis pela coloração azul, roxa ou pelos diversos tons de vermelho apresentados pelas flores e frutos. A utilização de corantes na indústria de alimentos é bastante cotidiana, já que cor e a aparência têm um papel fundamental na receptividade de produtos pelo consumidor. (MALACRIDA & MOTTA, 2006)

Etude expérimentale et modélisation du comportement cyclique des éléments de structure bois

Nous étudions le comportement instable d’éléments de structure de bois sous sollicitation cyclique. Ces éléments présentent des instabilités liées à leur géométrie mais aussi au chargement auquel elles sont soumises, le flambement et le déversement en sont les principales formes. Des essais de torsion cycliques sur des poutres en lamellé-collé ont était réalisés, d’autres en flambement cyclique sont en cours. Un modèle d’endommagement basé sur celui de Barrett et Foschi est développé

OBTENÇÃO DE CORANTES NATURAIS A PARTIR DE ANTOCIANINAS EXTRAÍDAS DE FRUTAS E LEGUMES

Segundo a legislação brasileira, Resolução - CNNPA nº 12, de 1978, as balas são constituídas basicamente por açúcares fundidos, com ou sem adição de outros ingredientes, de consistência dura ou semidura, podendo apresentar recheio, cobertura, formatos e consistências variadas (ZIMKE, 2014). Nos dias atuais as balas de gelatinas tornaram-se bastante conhecidas, sendo muito bem aceita pelo público jovem. Balas de goma saborizadas com suco de frutas podem ser encontradas no mercado brasileiro, funcionando como uma inovação tecnológica. Situação que também pode ser vista no processamento de confeitos, consistindo em uma boa alternativa para adequação das indústrias de confectionery, tendências globais de alimentação (OLIVEIRA et al., 2015).Corantes são aditivos alimentares definidos como toda substância que confere, intensifica ou restaura a cor de um alimento. Existem três categorias de corantes permitidas pela legislação, a saber: corantes naturais, corante caramelo e corantes artificiais Esta última pertence a uma classe de aditivos sem valor nutritivo, introduzidos nos alimentos e bebidas com o único objetivo de conferir cor, tornando-os mais atrativos. Seu uso é justificado exclusivamente através do ponto de vista comercial e tecnológico. Os corantes artificiais permitidos no Brasil são o amarelo crepúsculo, azul brilhante FCF, bordeaux S ou amaranto, eritrosina, indigotina, ponceau 4R, tartrazina e o vermelho 40, e a legislação exige que o alimento ou bebida que contenha esse tipo de corante apareça em seu rótulo a expressão “colorido artificialmente” (CONSTANT, STRINGHETA E SANDI,2002; PRADO E GODOY, 2003 ).A aparência de um produto é um fator importante na hora de se tomar a decisão para sua compra, mas estudos revelam que não basta apenas uma boa imagem, os consumidores estão cada vez mais conscientes sobre saúde e bem estar. Além disso, há uma busca crescente, por parte dos consumidores, por uma alimentação mais saudável, o que impulsiona a inovação para uso de ingredientes naturais que atendam as exigências do mercado. Corantes naturais são pigmentos extraídos de fontes naturais e têm a finalidade de conferir, intensificar ou padronizar a coloração de produtos alimentícios. Os principais corantes naturais utilizados no Brasil são: urucum, cúrcuma, luteína, clorofila, páprica, caroteno natural, antocianinas, beterraba, carbo vegetabilis (carvão vegetal), entre outros (FOOD INGREDIENTS BRASIL Nº 18, 2011).As antocianinas, juntamente com os carotenóides, representam a maior classe de substancias coloridas do reino vegetal, sendo encontradas em muitas flores e frutos, sendo consumidas pelos seres humanos desde tempos remotos (FOODS INGREDIENTS BRAZIL Nº 9, 2009). São encontradas em grande número de espécies de plantas, algumas das quais já foram experimentadas como fonte industrial em potencial. Os subprodutos da indústria da uvae do vinho já são empregados na preparação comercial de antocianinas (CONSTANT,STRINGHETA E SANDI, 2002).Além do pH, a cor dos extratos de antocianinas depende de outros fatores comoconcentração, tipo de solvente usado para sua extração, temperatura, estrutura do pigmento,presença de substâncias capazes de reagir reversível ou irreversivelmente com a antocianina,entre outras. Entretanto, o pH é certamente o fator mais importante no que diz respeito àcoloração das antocianinas (CONSTANT, STRINGHETA E SANDI,2002).Os corantes estão entre os avanços mais polêmicos da indústria de alimentos, pois seuuso justifica-se apenas por questões de hábitos alimentares (visualização do alimento). Sob oponto de vista toxicológico vários estudos têm sido realizados para verificar os efeitosnocivos ao ser humano, já que esses aditivos não são totalmente inofensivos à saúde. Oscorantes artificiais estão sempre na mira das investigações científicas devido às reaçõesadversas que alguns consumidores podem apresentar (PRADO E GODOY, 2003).O objetivo desse trabalho foi pesquisar corantes naturais provenientes de antocianinaspara uso em alimentos, a partir da obtenção das três cores básicas, a saber: amarelo, azul evermelho

Costume e hábito no livro I do Tratado de Hume: um estudo filosófico-conceitual

Desenvolvemos um estudo filosófico-conceitual do costume e/ou hábito, conforme exposto no livro I do Tratado da natureza humana de David Hume. Iniciamos com a apresentação da etimologia e da utilização desses termos por pensadores que influenciaram a teoria humiana, a saber, John Locke e Joseph Butler. Feito isso, partimos para a análise da apropriação humiana de costume e/ou hábito, que, como veremos, se distancia das definições etimológicas e de Locke e Butler e adquire papel de lex non scripta da natureza humana