Стереотаксическая лучевая терапия экстракраниальных метастазов почечно-клеточного рака в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы и иммунотерапией: первые результаты клинического исследования ib фазы (VOLGA STUDY)

Background. Tyrosine kinase inhibitors (TKI) and checkpoint inhibitors (CI) have been established as effective treatment for mRCC, but only a minority of patients achieves complete response and additional strategies are necessary to improve the efficacy of these agents. We have designed a prospective phase 1b «Volga» study to determine the safety and efficacy of extracranial SBRT in patients with clear-cell mRCC.Methods. Patients were included if they had stable disease for at least 4 months on TKI or CI. SBRT was delivered to an organ with multiple comparable lesions, where one lesion was in the treatment target (target lesion) and the other lesion was intentionally left untreated (control lesion). Dose of radiation and number of fractions were determined based on target lesion localization and the proximity of organs at risk. Response in both target and control lesions was scored using RECIST 1.1 criteria at least 2 months after completion of SBRT. Primary endpoint was the rate of adverse events of SBRT and secondary endpoints included the rate of reduction in target lesion size and time to progression of the first (target) and the second (control) lesions.Results. 17 patients were enrolled since November 2016 (14 men and 3 women, median age — 54,5 years old, range 32 -72), 6 of them initially were diagnosed with metastatic RCC and the reminders developed distant metastases within 6 months — 5 years since radical nephrectomy. Twelve patients received TKI and 5 received nivolumab. SBRT was delivered to lungs (n=5), bones (n=4), lymph nodes (n=4), liver (n=1), primary RCC (n=1), and locally recurrent RCC (n=2). Equivalent Dose (EQD) with alpha/beta ratio of 2.6 was 114 Gy (range, 40-276 Gy). With a median follow-up of 8 months (range, 3 -18), cumulative rate of SBRT-related toxicity (grade 1) was 12 % (n=2), consisting of esophagitis (n=1) and skin erythema (n=1). No grade 2 or higher toxicity was detected. Radiographic response in the target lesion was seen in 13 patients (76 %), with complete response in 5 (29 %) patients and partial response in 8 (47 %) including abscopal effect in 1 patient. Control lesions remained stable in 16 patients. The difference between response in target and control lesions as judged by mean sizes of these lesions before and at 2 months after SBRT was statistically significant (p<0.01). Fraction size of equal to or greater than 10 Gy was associated with complete response in the target lesion (p<0.01).Conclusion. Extracranial SBRT in patients with mRCC treated with TKI or CI is well tolerated and could be effective. This approach will be studied in an expanded cohort of patients.Введение. С внедрением таргетной терапии появились первые результаты исследований о возможном повышении чувствительности клеток почечно-клеточного рака (ПКР) к облучению при предварительном воздействии таргетными препаратами. Также данные ретроспективных наблюдений и описанные клинические случаи свидетельствуют о возможном противоопухолевом эффекте лучевой терапии в комбинации с ингибиторами тирозинкиназы или чекпойнт-ингибиторами.Цель исследования. Оценить безопасность и предварительную эффективность стереотаксической лучевой терапии (SBRT) у пациентов с экстракраниальными метастазами почечно-клеточного рака, получающих стандартную таргетную терапию или иммунотерапию ингибиторами контрольных точек.Пациенты и методы. В проспективное клиническое исследование Ib фазы были включены 17 больных ПКР (14 мужчин и 3 женщины) в возрасте от 32 до 72 лет (средний возраст — 54,5±22,5 лет), которые получали лечение ингибиторами тирозинкиназы (n=12) или иммунотерапию ниволумабом (n=5). Исходное обследование включало компьютерную томографию (КТ) с контрастированием, при котором выбирались 2 измеряемых метастатических очага (исследуемый и контрольный), стабильных на протяжении не менее 4 месяцев, расположенных в одном и том же органе. SBRT проводилась на исследуемые очаги, расположенные в следующих органах: легкие (n=5), кости (n=4), лимфоузлы (n=4), печень (n=1); одному пациенту производилось облучение первичной опухоли почки, а у двоих больных облучались рецидивные очаги в ложе удаленного органа. Эквивалентная доза (EQD) при α / β = 2,6 для ПКР составила в среднем 114 Гр (40-276 Гр). Контрольные очаги оставались под наблюдением. Контрольное обследование (КТ с контрастированием и последующей оценкой размеров контрольного и исследуемого очагов в 3 измерениях) производилось не ранее чем через 2 месяца с момента окончания SBRT. Также выполнялась стандартная для лекарственной терапии оценка состояния других метастатических очагов по критериям RECIST 1.1.Результаты. Средний период наблюдения составил 8 месяцев (от 3 до 18 месяцев). Из осложнений отмечены эзофагит 1 степени и кожная эритема. По данным контрольной КТ у 13 пациентов (76%) был зарегистрирован объективный ответ в облучаемых очагах: у 5 (29%) зафиксирована полная регрессия, а у 8 (47%) — частичный ответ, включая развитие абскопального эффекта у 1 больного. Размеры контрольных очагов оставались стабильными у большинства пациентов (16), хотя у одного больного в дальнейшем отмечен рост контрольного очага при частичном регрессе облученного метастаза. Различия в объективных ответах со стороны облученных и контрольных очагов, оцененным по среднему суммарному размеру до лечения и спустя минимум 2 месяца после SBRT, были статистически достоверны (p<0,01), при этом наилучшие результаты (полный ответ) были получены при облучении в дозе не менее 10 Гр за фракцию (p<0,01).Выводы. SBRT при хорошей переносимости на фоне лечения таргетными препаратами или иммунотерапии позволяет эффективно воздействовать на экстракраниальные метастатические очаги почечно-клеточной карциномы, приводя к развитию как частичной, так и полной регрессии облученной опухоли у большинства пациентов

ИЗУЧЕНИЕ ДИНАМИКИ ОПУХОЛЕВОГО КРОВОТОКА ДЛЯ ОЦЕНКИ РАННЕГО ОТВЕТА РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ НА НЕОАДЪЮВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ

Background. Over the past 20 years, there has been a change in approaches to the treatment of breast cancer, in particular, a significant increase in the role of drug therapy. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy is currently considered as a surrogate biomarker, which allows evaluation of the clinical course and prognosis of the disease. To solve this problem, it is necessary to assess the functional and metabolic changes in tumor tissue during treatment. Doppler ultrasound is a non-invasive, affordable, and low-cost imaging technique that can be safely used for repeated measurements.The purpose of the study was to study vascular changes in the tumor by power Doppler ultrasound for the evaluation of the early breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy.Material and Methods. From May 2017 to August 2019, 63 patients with breast cancer received neoadjuvant chemotherapy. Changes in the tumor blood flow were assessed before starting the treatment and prior to the second course of neoadjuvant chemotherapy using Doppler scanning. Changes in tumor blood floor after chemotherapy were compared with the pathological tumor response after surgical treatment.Results. In the vast majority of cases (78 %), there was a decrease in the number of tumor vessels after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy independent of the grade of pathological response. In 8 cases with increased vascularization after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy, histological examination of the removed tumor showed no response / weak response to treatment in the absence of peritumoral inflammation. In 5 cases, a sharp increase in the number of vessels around large areas of intranodular necrosis and peritumoral inflammation was observed. In general, a comparison of changes in tumor vascularization and pathological response revealed a weak, although statistically significant, negative correlation between changes in the tumor blood flow after neoadjuvant chemotherapy and pathological response.Conclusion. It was not possible to establish an unambiguous relationship between the reaction of the vascular bed and the tumor response to the cytostatic effect. An increase in the number of tumor vessels in the absence of peritumoral inflammation was the only situation when changes in tumor blood flow during chemotherapy can be unambiguously interpreted as a predictive criterion for the absence / weak response of the tumor to treatment.Введение. В течение последних 20 лет произошло изменение подходов к лечению рака молочной железы, в частности существенное повышение роли лекарственной терапии. Ответ на неоадъювантную химиотерапию рассматривается в настоящее время как суррогатный биомаркер, который позволяет оценить течение и прогноз заболевания. Для решения данной задачи необходимо проводить оценку функциональных и метаболических изменений опухолевой ткани в процессе лечения. Ультразвуковая допплерография – это неинвазивный, доступный и недорогой метод визуализации, который можно безопасно использовать для повторных измерений. Цель исследования – изучение динамики васкуляризации опухоли ультразвуковым  методом в режиме энергетического допплера для оценки раннего ответа рака молочной железы на неоадъювантную химиотерапию. Материал и методы. Исследование проводилось на базе ФБУЗ ПОМЦ ФМБА России с мая 2017 по август 2019 г. В исследование были включены 63 больных раком молочной железы, которым проводилась неоадъювантная химиотерапия. Оценка кровотока опухоли с использованием допплеровского сканирования проводилась до начала и перед вторым курсом неоадъювантной химиотерапии. Изменения кровоснабжения опухоли на фоне химиотерапии сопоставлялись с патоморфологическим ответом опухоли после оперативного лечения.Результаты. В подавляющем большинстве случаев (78 %) наблюдалось не зависящее от степени лечебного патоморфоза уменьшение количества опухолевых сосудов после первого курса химиотерапии. В 8 случаях повышения васкуляризации после первого  курса неоадъювантной химиотерапии при гистологическом исследовании удаленной опухоли наблюдалось отсутствие ответа/слабый ответ на лечение при отсутствии перитуморального воспаления, в 5 случаях – резкое увеличение количества сосудов вокруг обширных зон интранодулярного некроза и обусловленного им перитуморального воспаления. В целом сопоставление динамики васкуляризации опухоли и  патоморфологического ответа выявило слабую, хотя и статистически значимую отрицательную корреляцию между изменениями кровоснабжения опухоли на фоне химиотерапии и степенью лечебного патоморфоза. Выводы. Не удалось установить однозначной зависимости между реакцией сосудистого русла и ответом опухоли на цитостатическое воздействие. Повышение количества  опухолевых сосудов при отсутствии перитуморального воспаления оказалось  единственной ситуацией, когда изменения опухолевого кровотока на фоне проведения химиотерапии могут быть однозначно интерпретированы как предиктивный критерий отсутствия/слабого ответа опухоли на лечение

STUDY OF CHANGES IN TUMOR BLOOD FLOW FOR THE ASSESSMENT OF EARLY RESPONSE TO NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY IN BREAST CANCER PATIENTS

Background. Over the past 20 years, there has been a change in approaches to the treatment of breast cancer, in particular, a significant increase in the role of drug therapy. Breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy is currently considered as a surrogate biomarker, which allows evaluation of the clinical course and prognosis of the disease. To solve this problem, it is necessary to assess the functional and metabolic changes in tumor tissue during treatment. Doppler ultrasound is a non-invasive, affordable, and low-cost imaging technique that can be safely used for repeated measurements.The purpose of the study was to study vascular changes in the tumor by power Doppler ultrasound for the evaluation of the early breast cancer response to neoadjuvant chemotherapy.Material and Methods. From May 2017 to August 2019, 63 patients with breast cancer received neoadjuvant chemotherapy. Changes in the tumor blood flow were assessed before starting the treatment and prior to the second course of neoadjuvant chemotherapy using Doppler scanning. Changes in tumor blood floor after chemotherapy were compared with the pathological tumor response after surgical treatment.Results. In the vast majority of cases (78 %), there was a decrease in the number of tumor vessels after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy independent of the grade of pathological response. In 8 cases with increased vascularization after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy, histological examination of the removed tumor showed no response / weak response to treatment in the absence of peritumoral inflammation. In 5 cases, a sharp increase in the number of vessels around large areas of intranodular necrosis and peritumoral inflammation was observed. In general, a comparison of changes in tumor vascularization and pathological response revealed a weak, although statistically significant, negative correlation between changes in the tumor blood flow after neoadjuvant chemotherapy and pathological response.Conclusion. It was not possible to establish an unambiguous relationship between the reaction of the vascular bed and the tumor response to the cytostatic effect. An increase in the number of tumor vessels in the absence of peritumoral inflammation was the only situation when changes in tumor blood flow during chemotherapy can be unambiguously interpreted as a predictive criterion for the absence / weak response of the tumor to treatment