Синтез та оцінка активності адамантиловмісних тіазолієвих інгібіторів бутирилхолінестерази

Cholinesterase inhibitors can be used for treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairments in neurodegenerative pathologies such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases.Aim. To synthesize and assess the inhibitory activity of adamantyl-containing 5-substituted N-benzyl and N-phenacylthiazolium salts against butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase.Results and discussion. The synthesis of 3-aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts included preparation of 5-acyloxyethyl thiazole derivatives by the reaction of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole with the corresponding adamantoyl- or adamantylacetyl chlorides. The derivatives of 5-acyloxyethyl thiazole were quaternized in the reaction with benzyl or phenacyl halides. The studies in vitro have shown that the compounds synthesized inhibit butyrylcholinesterase with IC50 values in the micromolar range. Some of them exhibited selectivity over acetylcholinesterase. The molecular docking was performed for understanding the mechanisms of the enzyme-inhibitor complex formation.Experimental part. The synthesis of the intermediate and target compounds was carried out by the classical methods. The structures of compounds were proven by NMR 1H-spectroscopy and elemental analysis. The methods of enzymatic kinetics were used for determination of the inhibitory effects of the compounds synthesized. Calculations by molecular docking were carried out using Autodock 4.2 program.Conclusions. 3-Aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts with adamantylcontaining substituents in position 5 can selectively inhibit butyrylcholinesterase compared to their effect on acetylcholinesterase.Известно, что ингибиторы холинэстераз могут использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.Цель работы. Целью работы был синтез и оценка активности адамантилсодержащих 5-замещенных N-бензильных и N-фенацильных солей тиазолия как ингибиторов бутирилхолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы.Результаты и их обсуждение. Синтезы 3-ароилметил- и 3-арилметил-5-(2-ацилоксиэтил)-4-метилтиазолиевых солей включали получение 5-ацилоксиэтильных производных тиазола при взаимодействии 5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1,3-тиазола с соответствующими адамантоил- или адамантилацетилхлоридами, которые в дальнейшем были кватернизированы в реакции с бензил- или фенацилгалогенидами.Результаты исследования in vitro показали, что синтезированные соединения ингибируют бутирилхолинэстеразу со значениями IC50 в микромолярном диапазоне. Некоторые из них демонстрировали селективность действия по сравнению с ингибированием ацетилхолинэстеразы. Для выяснения механизмов формирования комплексов ингибиторов с бутирилхолинэстеразой был применен молекулярный докинг.                                         Экспериментальная часть. Синтез промежуточных и целевых соединений был выполнен традиционными методами. Структуры соединений доказаны методом ЯМР 1Н-спектроскопии и данными элементного анализа. Для определения ингибирующего влияния синтезированных соединений на активность бутирилхолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы использовали методы ферментативной кинетики. Для расчетов методом молекулярного докинга использовали програму Autodock 4.2.                                           Выводы. 3-Ароилметил- и 3-арилметил-5-(2-ацилоксиэтил)-4-метилтиазолиевые соли с адамантилсодержащими заместителями в положении 5 могут селективно ингибировать бутирилхолинэстеразу по сравнению с их влиянием на ацетилхолинэстеразу.Відомо, що інгібітори холінестераз можуть використовуватись для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона.Мета роботи. Метою роботи був синтез та оцінка активності адамантиловмісних 5-заміщених N-бензильних та N-фенацильних солей тіазолію як інгібіторів бутирилхолінестерази і ацетилхолінестерази.Результати та їх обговорення. Синтези 3-ароїлметил- і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієвих солей включали одержання 5-ацилоксіетильних похідних тіазолу при взаємодії 5-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-тіазолу з відповідними адамантоїл- чи адамантилацетилхлоридами, які надалі кватернізували в реакції з бензил- або фенацилгалогенідами. Результати дослідження in vitro показали, що синтезовані сполуки інгібують бутирилхолінестеразу зі значеннями ІС50 в мікромолярному діапазоні. Деякі з них демонстрували селективність дії у порівнянні з інгібуванням ацетилхолінестерази. Для з’ясування механізмів формування комплексів інгібіторів з бутирилхолінестеразою було проведено молекулярний докінг. Експериментальна частина. Синтези проміжних і цільових сполук були виконані класичними способами.Структури сполук підтверджено методом ЯМР 1Н-спектроскопії та даними елементного аналізу. Для визначення інгібувального впливу синтезованих сполук на активність бутирилхолінестерази та ацетилхолінестерази були застосовані методи ферментативної кінетики. Для розрахунків методом молекулярного докінгу використано програму Autodock 4.2.Висновки. 3-Ароїлметил- і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієві солі з адамантиловмісними замісниками в положенні 5 можуть селективно інгібувати бутирилхолінестеразу у порівнянні з їх впливом на ацетилхолінестеразу

N-Ацилювання аміно-9,10-антрахінонів системою сильна карбонова кислота – тіоціанат амонію

The significance of the acylation reaction of amines is presented in the literary reference information. The products of the reaction of the corresponding amides are important intermediates in obtaining practically useful compounds. It has been shown that the most common methods of acylfunctionalization of amines are acetylation, trifluoroacetylation and formylation, usually acid anhydrides or chlorides are used as acylating reagents in these reactions in the presence of highly toxic and expensive catalysts. The authors have developed an approach to the synthesis of a number of N-acylated amino-9,10-anthraquinones, which is based on the use of a new acylation system consisting of a strong organic acid and ammonium thiocyanate. It has been determined that 1-amino-9,10-anthraquinone and its derivatives in the presence of the two-fold excess of ammonium thiocyanate can be acetylated only by formic and trifluoroacetic acids. 2-Amino-9,10-anthraquinone additionally can be acetylated by mercaptoacetic and acetic acids. The scheme of the reaction discovered has been proposed, it involves in situ generation of ammonium acetate from carboxylic acid and ammonium thiocyanate, which serves as the acylating reagent.Приведена информативная литературная справка синтетической значимости реакции ацилирования аминов, продукты которой соответствующие амиды являются важными интермедиатами при получении значительного массива практически полезных соединений. На основе анализа литературных источников установлено, что в процессах ацилфункционализации аминов наиболее распространены методы ацетилирования, трифтор- ацетилирования и формилирования, в которых, как правило, в роли ацилирующих реагентов используются ангидриды или хлорангидриды кислот в присутствии высокотоксичных и дорогих катализаторов. Авторами разработан подход к синтезу ряда N-ацилированных амино-9,10-антрахинонов, основанный на применении новой ацилирующей системы сильная органическая кислота – тиоцианат аммония. На примерах взаимодействия амино-9,10-антрахинонов с муравьиной, уксусной, тиоуксусной и трифторуксусной кислотами в присутствии двухкратного избытка тиоцианата аммония выяснено влияние структуры аминосубстратов и карбоновой кислоты на протекание реакции ацилирования и образования антрахинолиламидов. Установлено, что 1-амино-9,10-антрахинон и его замещенные аналоги в присутствии тиоцианата аммония подвержены ацилированию только муравьиной и трифторуксусной кислотами, в то время как 2-амино-9,10-антрахинон кроме муравьиной и трифторуксусной кислот образует амиды под действием уксусной и тиоуксусной кислот. Предложена схема найденной реакции, которая предусматривает in situ генерирование с карбоновой кислоты и тиоцианата аммония ацетата аммония, который собственно и выполняет роль ацилирующего реагента.Наведена інформативна літературна довідка синтетичної значимості реакції ацилювання амінів, продукти якої відповідні аміди є важливими інтермедіатами при отриманні значного масиву практично корисних сполук. На основі аналізу літературних джерел виявлено, що в процесах ацилфункціоналізації амінів найпоширенішими є методи ацетилювання, трифтороацетилювання та формілювання, в яких, як правило, в ролі ацилюючих реагентів використовуються ангідриди або хлороангідриди кислот у присутності високотоксичних і дорогих каталізаторів. Авторами розроблено підхід до синтезу низки N-ацильованих аміно-9,10-антрахінонів, який грунтується на застосуванні нової ацилюючої системи сильна органічна кислота – тіоціанат амонію. На прикладах взаємодії аміно-9,10-антрахінонів із форміатною, ацетатною, тіоацетатною та трифтороацетатною кислотами в присутності двократного надлишку тіоціанату амонію з’ясовано вплив структури аміносубстрату та карбонової кислоти на перебіг реакції ацилювання і утворення антрахіноліламідів. Встановлено, що 1-аміно-9,10-антрахінон та його заміщені аналоги в присутності тіоціанату амонію схильні до ацилювання тільки форміатною та трифтороацетатною кислотами, натомість 2-аміно-9,10-антрахінон окрім форміатної та трифтороацетатної кислот утворює аміди під дією ацетатної та тіоацетатної кислот. Запропонована схема знайденої реакції, яка передбачає in situ генерування із карбонової кислоти та тіоціанату амонію ацетату амонію, який власне і виконує роль ацилюючого реагента

Extreme State Aggregation Beyond MDPs

We consider a Reinforcement Learning setup where an agent interacts with an environment in observation-reward-action cycles without any (esp.\ MDP) assumptions on the environment. State aggregation and more generally feature reinforcement learning is concerned with mapping histories/raw-states to reduced/aggregated states. The idea behind both is that the resulting reduced process (approximately) forms a small stationary finite-state MDP, which can then be efficiently solved or learnt. We considerably generalize existing aggregation results by showing that even if the reduced process is not an MDP, the (q-)value functions and (optimal) policies of an associated MDP with same state-space size solve the original problem, as long as the solution can approximately be represented as a function of the reduced states. This implies an upper bound on the required state space size that holds uniformly for all RL problems. It may also explain why RL algorithms designed for MDPs sometimes perform well beyond MDPs.Comment: 28 LaTeX pages. 8 Theorem

PSYCHOLOGICAL APPROACHES OF IMPROVEMENT OF THE EFFICIENCY OF COMMUNICATION IN THE CONDITIONS OF ANTI-CRISIS MANAGEMENT

The psychological approaches for improvement of efficiency of organization and communication in anti-crisis management, based on the explication of the concepts “crisis situation”, “anti-crisis management”, “social communication”, “communication in a crisis”, as well as based on the analysis of the application of theories and models of communication in management in emergencies are defined in the article