Co-carcinogenic effects of vitamin E in prostate

A large number of basic researches and observational studies suggested the cancer preventive activity of vitamin E, but large-scale human intervention trials have yielded disappointing results and actually showed a higher incidence of prostate cancer although the mechanisms underlying the increased risk remain largely unknown. Here we show through in vitro and in vivo studies that vitamin E produces a marked inductive effect on carcinogen-bioactivating enzymes and a pro-oxidant status promoting both DNA damage and cell transformation frequency. First, we found that vitamin E in the human prostate epithelial RWPE-1 cell line has the remarkable ability to upregulate the expression of various phase-I activating cytochrome P450 (CYP) enzymes, including activators of polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), giving rise to supraphysiological levels of reactive oxygen species. Furthermore, our rat model confirmed that vitamin E in the prostate has a powerful booster effect on CYP enzymes associated with the generation of oxidative stress, thereby favoring lipid-derived electrophile spread that covalently modifies proteins. We show that vitamin E not only causes DNA damage but also promotes cell transformation frequency induced by the PAH-prototype benzo[a]pyrene. Our findings might explain why dietary supplementation with vitamin E increases the prostate cancer risk among healthy men

Effetti co-cancerogeni della vitamina E a livello prostatico

Numerosi studi sperimentali suggeriscono un ruolo chemiopreventivo della vitamina E (VE) nei confronti di numerose patologie tumorali incluso il cancro alla prostata (CA). Tuttavia, le evidenze epidemiologiche pi\uf9 recenti non confermano tale ipotesi, e lo studio clinico SELECT ha addirittura evidenziato un aumento dell\u2019incidenza di CA alla prostata in pazienti sani al momento dell\u2019arruolamento, ai quali era stata somministrata VE giornalmente alla dose di 400 UI/die. Essendo noto in letteratura come alcune isoforme del citocromo P450 (CYP) siano sovra espresse in lesioni prostatiche maligne, e che la VE, agisca come induttore del CYP in alcuni tessuti, abbiamo ipotizzato che l\u2019aumento dell\u2019incidenza di CA possa coinvolgere un meccanismo co-cancerogenico legato all\u2019induzione CYP. L\u2019esposizione a VE produce una marcata induzione del CYP in cellule epiteliali di prostata RWPE-1, incluse le isoforme responsabili dell\u2019attivazione degli Idrocarburi Policiclici Aromatici (IPA), accompagnata da un significativo aumento delle specie reattive dell\u2019ossigeno (ROS). Inoltre, il pathway pro-infiammatorio COX-2-dipendente risulta incrementato, caratteristica che si osserva in diverse forme tumorali incluso quelle che interessano la prostata. Il fenomeno \ue8 stato confermato nel modello animale; \ue8 stato osservato un aumento delle monoossigenasi e dell\u2019espressione genica di alcune isoforme CYP a livello prostatico unito a una maggiore concentrazione di ROS, in linea con marcatori di danno ossidativo a livello proteico e lipidico, nella prostata di ratto. L\u2019esposizione di cellule IMR90 a VE ha evidenziato un effetto genotossico riportando un\u2019aumentata frequenza dei micronuclei (MN). Il potenziale co-cancerogeno di VE \ue8 stato poi confermato dallo studio della trasformazione cellulare mediate l\u2019uso di cellule BALB/c 3T3. Cellule pre-incubate con VE e successivamente esposte a benzo[a]pirene mostrano un significativo incremento della frequenza di trasformazione rispetto a quello senza della vitamina. Il presente studio dimostra come la VE possa, in determinate condizioni, agire come co-cancerogeno tramite un meccanismo CYP-dipendente, causando danno al DNA e promovendo la trasformazione cellulare

Aspetti tossicologici legati all'utilizzo dei nuovi dispositivi elettronici per il rilascio di nicotina

L\u2019Organizzazione Mondiale della Sanit\ue0 (OMS) ha recentemente stigmatizzato l\u2019abitudine al fumo come una delle pi\uf9 gravi emergenze sanitarie globali. I dispositivi elettronici per il rilascio di nicotina (DERN), o sigarette elettroniche (e-cigs) sono state immesse sul mercato proprio con lo scopo di fornire al soggetto fumatore la possibilit\ue0 di assumere nicotina esalando vapore, da un sistema che non prevede la combustione, e proposti al pubblico come metodi a \u201cridotto rischio per la salute\u201d. Largamente diffusi, specialmente tra i pi\uf9 giovani, in alcuni paesi sono stati addirittura inclusi nei programmi integrati di lotta al tabagismo. Tuttavia, ad oggi, alcuni prestigiosi enti scientifici come il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha ribadito come i dati sui possibili effetti tossicologici siano ancora limitati esortando la comunit\ue0 scientifica a condurre studi indipendenti. Negli ultimi anni il nostro gruppo di ricerca ha studiato alcuni aspetti tossicologici associati all\u2019esposizione dei vapori di e-cigs nel modello animale. Abbiamo rilevato aldeidi tossiche nello svapato e nei polmoni di ratto esposto per 4 settimane ed \ue8 stato osservato un marcato incremento degli enzimi del metabolismo degli xenobiotici, elevate concentrazione di radicali liberi (ROS), e una inattivazione dei principali enzimi antiossidanti in linea con i marcatori di danno ossidativo a livello sistemico e d\u2019organo (DNA, lipidi, proteine). Test di mutagenesi effettuati su sangue e urine (comet, micronulcei, Ames) hanno evidenziato la potenzialit\ue0 genotossica associata all\u2019esposizione di e-cig. E\u2019 interessante notare come i risultati delle analisi emocitometriche mostrino l\u2019andamento tipico di pazienti affetti da brocopneumopatie ostruttive (COPD), con un marcato aumento dei neutrofili. I nostri studi hanno inoltre dimostrato come la scelta dell\u2019atomizzatore, quindi del valore di resistenza applicata al sistema, sia inversamente associato alle concentrazioni di ROS e composti carbonilici rilasciati come formaldeide, acetaldeide e acroleina, indipendentemente dal voltaggio applicato. I dati in vivo confermano l\u2019ipotesi di una tossicit\ue0 direttamente dipendente dal tipo di atomizzatore scelto dal consumatore a parit\ue0 di condizioni sperimentali. I risultati evidenziano inoltre come resistenze sub-Ohmiche producano un danno pi\uf9 marcato all\u2019epitelio tracheale, mentre a livello polmonare, le immagini di microscopia elettronica mostrano come passando da un atomizzatore a resistenza di 1,5 Ohm a valori sub-Ohmici, il conseguente aumento del vattaggio determini una riduzione del numero e diametro dei bronchioli, fino ad una marcata disorganizzazione del parenchima polmonare con collasso alveolare, presenza di cellule in apoptosi e necrosi. Nel complesso, i risultati suggeriscono come l\u2019utilizzo di e-cig possa costituire un serio rischio per la salute e che la personalizzazione del dispositivo e le modalit\ue0 di utilizzo influenzino significativamente il rilascio di composti tossici e l\u2019impatto sul sistema respiratorio

Unburned Tobacco Cigarette Smoke Alters Rat Ultrastructural Lung Airways and DNA

INTRODUCTION: Recently, the Food and Drug Administration authorized the marketing of IQOS Tobacco Heating System as a Modified Risk Tobacco Product based on an electronic heat-not-burn technology that purports to reduce the risk. METHODS: Sprague-Dawley rats were exposed in a whole-body mode to IQOS aerosol for 4 weeks. We performed the chemical characterization of IQOS mainstream and we studied the ultrastructural changes in trachea and lung parenchyma of rats exposed to IQOS stick mainstream and tissue pro-inflammatory markers. We investigated the reactive oxygen species amount along with the markers of tissue and DNA oxidative damage. Moreover, we tested the putative genotoxicity of IQOS mainstream through Ames and alkaline Comet mutagenicity assays. RESULTS: Here, we identified irritating and carcinogenic compounds including aldehydes and polycyclic aromatic hydrocarbons in the IQOS mainstream as sign of incomplete combustion and degradation of tobacco, that lead to severe remodelling of smaller and largest rat airways. We demonstrated that IQOS mainstream induces lung enzymes that activate carcinogens, increases tissue reactive radical concentration; promotes oxidative DNA breaks and gene level DNA damage; and stimulates mitogen activated protein kinase pathway which is involved in the conventional tobacco smoke-induced cancer progression. CONCLUSIONS: Collectively, our findings reveal that IQOS causes grave lung damage and promotes factors that increase cancer risk. IMPLICATIONS: IQOS has been proposed as a safer alternative to conventional cigarettes, due to depressed concentration of various harmful constituents typical of traditional tobacco smoke. However, its lower health risks to consumers have yet to be determined. Our findings confirm that IQOS mainstream contains pyrolysis and thermogenic degradation by-products, the same harmful constituents of traditional cigarette smoke, and, for the first time, we show that it causes grave lung damage and promotes factors that increase cancer risk in the animal model