In Vivo Delta Opioid Receptor Internalization Controls Behavioral Effects of Agonists

GPCRs regulate a remarkable diversity of biological functions, and are thus often targeted for drug therapies. Stimulation of a GPCR by an extracellular ligand triggers receptor signaling via G proteins, and this process is highly regulated. Receptor activation is typically accompanied by desensitization of receptor signaling, a complex feedback regulatory process of which receptor internalization is postulated as a key event. The in vivo significance of GPCR internalization is poorly understood. In fact, the majority of studies have been performed in transfected cell systems, which do not adequately model physiological environments and the complexity of integrated responses observed in the whole animal.In this study, we used knock-in mice expressing functional fluorescent delta opioid receptors (DOR-eGFP) in place of the native receptor to correlate receptor localization in neurons with behavioral responses. We analyzed the pain-relieving effects of two delta receptor agonists with similar signaling potencies and efficacies, but distinct internalizing properties. An initial treatment with the high (SNC80) or low (AR-M100390) internalizing agonist equally reduced CFA-induced inflammatory pain. However, subsequent drug treatment produced highly distinct responses. Animals initially treated with SNC80 showed no analgesic response to a second dose of either delta receptor agonist. Concomitant receptor internalization and G-protein uncoupling were observed throughout the nervous system. This loss of function was temporary, since full DOR-eGFP receptor responses were restored 24 hours after SNC80 administration. In contrast, treatment with AR-M100390 resulted in retained analgesic response to a subsequent agonist injection, and ex vivo analysis showed that DOR-eGFP receptor remained G protein-coupled on the cell surface. Finally SNC80 but not AR-M100390 produced DOR-eGFP phosphorylation, suggesting that the two agonists produce distinct active receptor conformations in vivo which likely lead to differential receptor trafficking.Together our data show that delta agonists retain full analgesic efficacy when receptors remain on the cell surface. In contrast, delta agonist-induced analgesia is abolished following receptor internalization, and complete behavioral desensitization is observed. Overall these results establish that, in the context of pain control, receptor localization fully controls receptor function in vivo. This finding has both fundamental and therapeutic implications for slow-recycling GPCRs

May Measurement Month 2018: a pragmatic global screening campaign to raise awareness of blood pressure by the International Society of Hypertension

Aims Raised blood pressure (BP) is the biggest contributor to mortality and disease burden worldwide and fewer than half of those with hypertension are aware of it. May Measurement Month (MMM) is a global campaign set up in 2017, to raise awareness of high BP and as a pragmatic solution to a lack of formal screening worldwide. The 2018 campaign was expanded, aiming to include more participants and countries. Methods and results Eighty-nine countries participated in MMM 2018. Volunteers (≥18 years) were recruited through opportunistic sampling at a variety of screening sites. Each participant had three BP measurements and completed a questionnaire on demographic, lifestyle, and environmental factors. Hypertension was defined as a systolic BP ≥140 mmHg or diastolic BP ≥90 mmHg, or taking antihypertensive medication. In total, 74.9% of screenees provided three BP readings. Multiple imputation using chained equations was used to impute missing readings. 1 504 963 individuals (mean age 45.3 years; 52.4% female) were screened. After multiple imputation, 502 079 (33.4%) individuals had hypertension, of whom 59.5% were aware of their diagnosis and 55.3% were taking antihypertensive medication. Of those on medication, 60.0% were controlled and of all hypertensives, 33.2% were controlled. We detected 224 285 individuals with untreated hypertension and 111 214 individuals with inadequately treated (systolic BP ≥ 140 mmHg or diastolic BP ≥ 90 mmHg) hypertension. Conclusion May Measurement Month expanded significantly compared with 2017, including more participants in more countries. The campaign identified over 335 000 adults with untreated or inadequately treated hypertension. In the absence of systematic screening programmes, MMM was effective at raising awareness at least among these individuals at risk

Model of Functioning of Water-Management System With One Water Basin of Complex Function

The model of calculation for the balance of water-management beneath a water basin has been created. The model enables calculating water balance not only at the separate river sites, but also at the whole territory of water-management system

Оценка и анализ тенденций изменчивости стоков различного периода на фоне глобальных изменений климата (на примере рек Кура и Поцхови).

კლიმატის გლობალური ცვლილების ფონზე მდინარეთა ჩამონადენის შიგაწლიური განაწილება უფრო ინტენსიური გახდება - შემცირდება მცირეწყლიანი პერიოდის და გაიზრდება უხვწყლიანი პერიოდის ჩამონადენი. სხვადასხვა პერიოდის ჩამონადენის ცვალებადობის ტენდენციების შესაფასებლად შეირჩა მდინარე მტკვრის (ლიკანთან) და მისი შენაკადის ფოცხოვი (სხვილისთან) ცალკეული თვეებისა და სეზონების წყლის ხარჯების საშუალო მნიშვნელობები. ორივე მდინარისათვის გამოთვლილ იქნა მოდულური კოეფიციენტები, წილი პროცენტებში, ხარჯების ტრენდის კორელაციის კოეფიციენტები და წილების ტრენდის კორელაციის კოეფიციენტები, როგორც თვეების ისე სეზონების მიხედვით 1969/70 – 1985/86 წლების პერიოდისათვის. გაანგარიშებმა გვიჩვენა, რომ ორივე მდინარეზე ტრენდის ცვალებადობის ტენდენციები თითქმის ერთნაირია., ორივე შემთხვევაში ტრენდები დაფიქსირდა მაისის თვეში, ხოლო სეზონების მიხედვით გაზაფხულზე, დადებითი ტრენდის ტენდენციები ჭარბობს სეზონების მიხედვით. რაც შეეხება წილების ტრენდებს, აქ დადებითი ტრენდი აღინიშნა აპრილ-ივნისის პერიოდში, დანარჩენ პერიოდში უარყოფითი ტრენდები თანხვდებიან ერთმანეთს, მაგრამ ეს თანხვედრა შემთხვევითი ხასიათისაა.Against the background of global climate changes the intra-annual distribution of river flows will become even more intensive – low-water period’s flows will decrease and high-water period’s flows will increase. Average values of water discharge in Mtkvari River (near Likani) and its tributary, Potskhovi River (near Skhvili) according separate months and seasons were selected for assessment of tendencies of variability of flows for different periods. Modulus coefficients, shares in percentage terms, correlation coefficient of discharge trends and correlation coefficient of share trends according to months and seasons were calculated for both rivers for the period of 1969/70 – 1985/86 years. Calculations show that the tendencies of trend variability are almost the same for both rivers, in both cases trends were registered in May, while according to seasons – in June, tendencies of positive trend dominate according to seasons. As to the share trends, a positive tendency is registered in period of April-June, in other periods negative trends coincide each other, however this coincidence is of random nature.На фоне глобальных изменений климата внутригодовое распределение стоков рек станет еще более интенсивным – уменьшатся стоки маловодного периода и увеличатся стоки многоводного периода. Для оценки тенденций изменчивости стоков различного периода были выбраны средние значения расхода воды в реке Кура (близ Ликани) и ее притоке Поцхови (близ Схвили) по отдельным месяцам и сезонам. Для обеих рек были вычислены модульные коэффициенты, доли в процентах, коэффициент корреляции тренда расходов и коэффициент корреляции тренда долей как по месяцам, так и по сезонам, за период 1969/70 – 1985/86 годов. Расчеты показали, что для обеих рек тенденции изменчивости трендов практически одинаковые, в обоих случаях тренды были зафиксированы в мае месяце, а по сезонам – весной, тенденции положительного тренда преобладают по сезонам. Что же касается трендов долей, здесь положительная тенденция отмечена в период апреля-июня, в остальные периоды отрицательные тренды совпадают друг с другом, однако это совпадение имеет случайный характер

May measurement month 2017: an analysis of blood pressure screening results in Georgia-Europe.

Elevated blood pressure (BP) is a growing burden worldwide, leading to over 10 million deaths each year. May Measurement Month (MMM) is a global initiative aimed at raising awareness of high BP and to act as a temporary solution to the lack of screening programmes worldwide. According to STEPS-Georgia, between 2010 and 2016, arterial hypertension prevalence (BP ≥140/90 mmHg or being treated) increased from 33.4% to 37.7%. According to the Health for All (HFA) (WHO data set) Database in Georgia in 2015 cardiovascular disease (CVD) mortality contributed to 42.6% of overall deaths; among them 23.3% is due to coronary heart disease (CHD), and 30% due to cerebrovascular diseases. An opportunistic screening of volunteers aged ≥18 was carried out in May 2017 (MMM17). BP measurement, the definition of hypertension and statistical analysis followed the standard MMM protocol. Screening was carried out in 50 sites at a national scale (clinics, public places). Five hundred volunteers, mostly medical personnel took part in the project. A total of 6144 individuals were screened during MMM17. After multiple imputations, 3744 (60.9%) had hypertension. Of those not on anti-hypertensive medication, 958 (28.5%) respondents were found to have hypertension, while 1862 (66.8%) individuals receiving anti-hypertensive medication, had uncontrolled BP. MMM17 was the largest BP screening campaign undertaken in Georgia. Approximately 60% of those screened had hypertension and among those who receive medication, up to 70% are treated inadequately. These results suggest that opportunistic screening can identify a significant number of people with raised BP

Влияние Начало Года на Тренда и Взаимосвязью Годового Речного Стока и Атмосферных Осадков

კლიმატის ცვლილება და მასთან დაკავშირებით ნალექებისა და მდინარის ჩამონადენის ცვალებადობას ძირითადად შეისწავლიან წლიურ ინტერვალებში. მასალების სტანდარტული დამუშავება და გამოქვეყნება ხდება კალენდალური წლებით (1/I-დან). ნაშრომში დადგენილია, რომ წლის სხვავდსხვა დაწყებისას იცვლება წლიური ჩამონადენს და ნალექებს შორის ურთიერთკავშირის და ტრენდის კორელაციის კოეფიციენტი. რეკომენდირებულია წლიური ათვლა გაანგარიშებებში დაიწყოს წყალსამეურნეო წელს (1/IV), როდესაც წლიური სიდიდეების ერთგვაროვნება მეტად არის დაცული და წლიურ ნალექებასა და ჩამონადენს შორის კორელაციური კავშირები უდიდესია.Climatic changes and the relevant changes in precipitation and river flow are mainly studied in annual intervals. Standard processing and publishing of materials is accomplished according to calendar years (from 1/I). The work corroborates that at different beginnings of the year, the correlation coefficient of the relation and trend between the annual flow and precipitations change, and recommends starting the year count in the calculations in the water-economy year (1/IV) when the uniformity of annual values is more preserved and correlation between the annual precipitations and flow is the greatest.Изменение климата и связаное с ними изменение атмосферных осадков и речного стока изучают в годовых интервалах. Стандартное обработивание которых начинаеться календарного года (1/I). В работе установлено, что при разных началах года изменяется коэффициент корреляции между трендом и взаимосвязью годовым речным стоком и атмосферных осадков. Рекомендовано, что годовой отчет в гидрологических расчетах начать в начале водохозяйственного года (1/IV), когда однородность годовых величин более зашишены и корреляционний связь между годовых атмосферных осадков и речного стока максимальное

Оценка и анализ изменчивости стоков и осадков р. Кура (Тбилиси) различного интервала и периода на фоне глобальных изменений климата

ჩამონადენის შიგაწლიური და მრავალწლიური განაწილების შესწავლისათვის გაანალიზებულია მდინარე მტკვრის სხვადსხვა ინტერვალის ჩამონადენის ტრენდი, ციკლურობა და პერიოდულობა, მდინარე მტკვარზე (თბი-ლისთან) გარკვეული ზემოქმედება მოახდინა ჟინვალის წყალსაცავმა, ამიტომ რიგი არაერთგვაროვანია და მისი ცვალებადობის შესწავლა მიზანშეწონილია მხოლოდ წყალსაცავების ოპტიმალური მართვისა და პროგნოზირებისათვის. რაც შეეხება ნალექებს კლიმატის გლობალური ცვლილების ფონზე ტრენდების გაანგარიშების დროს საჭიროა ფრთხილი მიდგომა რადგან გამორჩეული მნიშვნელობები მოკლე რიგებისათვის (დასაწყისში ან ბოლოში) გავლენას ახდენს რიგის ცვალებადობის ტენდენციების (ტრენდების) შეფასებაზე. ამის მკაფიო მაგალითია დეკემბრის თვე, როცა გამორჩეული მნიშვნელობების არ გათვალიწინებამ შეცვალა ტრენდის კოეფიციენტი.Trend, cyclicity and periodicity of Mtkvari River runoffs of different intervals are analyzed with the aim of study of intra-annual and long-term runoff distribution. Zhinvali reservoir had certain influence on Mtkvari River (near Tbilisi), that is why the series are non-uniform and study of its variability is reasonable only for optimum management and forecasting of water reservoir. As to precipitations, precautionary approach is needed when calculating trends against the background of global climate changes, since distinguished values of short series (in the beginning or in the end) have an impact on assessment of tendencies (trends) of series variability. The obvious example of this is December months, when neglect of distinguished values has changed trend coefficients.С целью изучения внутригодового и многолетнего распределения стоков проанализированы тренд, цикличность и периодичность стоков различного интервала реки Кура. Определенное влияние на реку Кура (у Тбилиси) оказало Жинвальское водохранилище, поэтому ряд является неоднородным, и изучение его изменчивости целесообразно только для оптимального управления и прогнозирования водохранилищ. Что касается осадков, при расчете трендов на фоне глобального изменения климата необходим осторожный подход, поскольку выдающиеся значения для коротких рядов (в начале или в конце) оказывают влияние на оценку тенденций (трендов) изменчивости ряда. Наглядным примером тому являются декабрь, когда неучет выдающихся значений изменил коэффициенты тренда