Molecular Mechanisms Underlying Obesity-Induced Hypothalamic Inflammation and Insulin Resistance: Pivotal Role of Resistin/TLR4 Pathways

Low-grade inflammation and insulin resistance are among the clinical features of obesity that are thought to promote the progressive onset of type 2 diabetes. However, the underlying mechanisms linking these disorders remain not fully understood. Recent reports pointed out hypothalamic inflammation as a major step in the onset of obesity-induced insulin resistance. In light of the increasing prevalence of obesity and T2D, two worldwide public health concerns, deciphering mechanisms implicated in hypothalamic inflammation constitutes a major challenge in the field of insulin-resistance/obesity. Several clinical and experimental studies have identified resistin as a key hormone linking insulin-resistance to obesity, notably through the activation of Toll Like Receptor (TLR) 4 signaling pathways. In this review, we present an overview of the molecular mechanisms underlying obesity-induced hypothalamic inflammation and insulin resistance with peculiar focus on the role of resistin/TLR4 signaling pathway

Editorial: Insulin and The Brain

International audienceThe role of insulin in the brain has been suggested in the late 1950's based on experiments showing that insulin was able to increase glucose uptake in spinal cord tissue, in several brain regions such as the choroid plexus the pineal gland, and in the pituitary (1). Since then, increasing evidence attributed to insulin action in the brain numerous critical roles in the control of vital physiological functions: energy homeostasis, neuronal plasticity, and growth, lipid, and glucose metabolism through the control of peripheral organs. Furthermore, the alteration of insulin action observed in insulin-resistant state or obesity is considered a risk factor for several pathologies including neurodegenerative diseases and metabolic disorders. Nowadays, many studies aim to decipher the mechanisms of insulin action in different brain regions and the related physio-pathological outputs

Metabolisme du recepteur alpha_2-adrenergique et son role dans la regulation lipolytique du tissu adipeux

SIGLECNRS T Bordereau / INIST-CNRS - Institut de l'Information Scientifique et TechniqueFRFranc

Alteration of brain insulin and leptin signaling promotes energy homeostasis impairment and neurodegenerative diseases

The central nervous system (CNS) controls vital functions, by efficiently coordinating peripheral and central cascades of signals and networks in a coordinated manner. Historically, the brain was considered to be an insulin-insensitive tissue. But, new findings demonstrating that insulin is present in different regions of themammalian brain, in particular the hypothalamus and the hippocampus. Insulin acts through specific receptors and dialogues with numerous peptides, neurotransmitters and adipokines such as leptin. The cross-talk between leptin and insulin signaling pathways at the hypothalamic level is clearly involved in the control of energy homeostasis. Both hormones are anorexigenic through their action on hypothalamic arcuate nucleus by inducing the expression of anorexigenic neuropetides such as POMC (pro-opiomelanocortin, the precursor of aMSH) and reducing the expression of orexigenic neuropeptide such as NPY (Neuropeptide Y). Central defect of insulin and leptin signaling predispose to obesity (leptin-resistant state) and type-2 diabetes (insulin resistant state). Obesity and type-2 diabetes are associated to deep alterations in energy homeostasis control but also to other alterations of CNS functions as the predisposition to neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease (AD). AD is a neurodegenerative disorder characterized by distinct hallmarks within the brain. Postmortem observation of AD brains showed the presence of parenchymal plaques due to the accumulation of the amyloid beta (AB) peptide and neurofibrillary tangles. These accumulations result from the hyperphosphorylation of tau (a mictrotubule-interacting protein). Both insulin and leptin have been described to modulate tau phosphorylation and therefore in leptin and insulin resistant states may contribute to AD. The concentrations of leptin and insulin cerebrospinal fluid are decreased type2 diabetes and obese patients. In addition, the concentration of insulin in the cerebrospinal fluid of AD patients is diminished. Taken together, these data clearly links deficiency of leptin and insulin signaling to both alterations of energy homeostasis control and predisposition to AD. Furthermore, environment changes leading to insulin and leptin-resistance may promote these defects, such as high fat diet

Dialogue entre les voies de signalisation de l insuline et de la sérotonine dans le cerveau (Implication de la voie PI3K/Akt et conséquences comportementales dans des modèles d insulino-résistance)

L insuline et la sérotonine (5-HT) sont deux acteurs majeurs du maintien de l homéostasie énergétique, fonction placée sous le contrôle de l hypothalamus. En ciblant cette région, l insuline remplit de nombreuses fonctions métaboliques via l activation de la voie PI3K/Akt. La 5-HT exercent des effets biologiques similaires mais les voies de signalisation impliquées dans ces processus étaient jusqu alors mal connues. De plus, il avait été démontré que la 5-HT est capable d activer la voie PI3K/Akt/GSK3b dans l hippocampe, mécanisme sous-tendant potentiellement les effets antidépresseurs du neurotransmetteur. Les principaux objectifs de cette thèse étaient d étudier 1/ l activation de la voie PI3K/Akt par la 5-HT dans l hypothalamus de rats diabétiques (modèle Goto-Kakizaki) et chercher un potentiel dialogue avec l insuline and 2/ les mécanismes sous-tendant l induction de la dépression par une alimentation hyperlipidique, par l analyse de la phosphorylation d Akt et GSK3b sous l action de l insuline, de la leptine et de la 5-HT dans l hippocampe de rat.Ici on montre que 1/ la 5-HT stimule la voie PI3K/Akt dans l hypothalamus et que la phosphorylation d Akt induite par la 5-HT est atténuée dans des conditions d insulino-résistance, suggérant l existence d un dialogue entre les voies de signalisation de l insuline et de la 5-HT. Par ailleurs, nos résultats indiquent qu une alimentation hyperlipidique induit un comportement dépressif réversible chez le rat, qui pourrait impliquer la voie PI3K/Akt/GSK3b dans les neurones subgranulaires du gyrus denté. La mise en évidence d un dialogue entre les voies de signalisation de la 5-HT, de la leptine et de l insuline au niveau central enrichit nos connaissances sur le rôle de ces facteurs dans la régulation de l homéostasie énergétique et de l humeur, et propose un lien moléculaire entre diabète de type 2, obésité et dépressionInsulin and serotonin (5-HT) are two key players in the maintenance of energy homeostasis which is controlled by the hypothalamus. In this brain region, insulin mediates numerous metabolic effects via the activation of the PI3K/Akt signaling pathway. 5-HT exerts similar biological properties by acting in the hypothalamus but the signaling pathways accountable for these effects are still unclear. Moreover, it has been reported that 5-HT induces the activation of the PI3K/Akt pathway in the hippocampus and the inhibition of GSK3b, suggesting this action as a potential mechanism for the antidepressant effects of this neurotransmitter.The main objectives of this thesis were to study 1/ the serotonin-induced activation of the PI3K/Akt in the hypothalamus of wild type and diabetic rats (Goto-Kakizaki model) and search a potential cross-talk with insulin and, 2/ the mechanisms underlying the high-fat diet induced depression by investigating the role of the phosphorylation of Akt and GSK3b by 5-HT, insulin and leptin in the hippocampus of rats.Here, we show that 5-HT triggers the PI3K/Akt signaling pathway in the rat hypothalamus, and that this activation is attenuated in insulin-resistant conditions, suggesting a cross-talk between insulin and 5-HT. Moreover, we reported that high-fat diet feeding induces a reversible depressive-like behavior, which may involve the PI3K/Akt/GSK3b pathway in subgranular neurons of the dentate gyrus. In conclusion, the activation of the PI3K/Akt pathway and its target GSK3b by 5-HT in the hypothalamus and in the dentate gyrus, respectively, can be impaired in insulin-/leptin-resistant states, which may underlie a link between metabolic diseases and depression.PARIS11-SCD-Bib. électronique (914719901) / SudocSudocFranceF

Intéractions entre les voies de signalisation de la leptine et de l'insuline au niveau neuronal (rôle dans l'établissement de la leptino-résistance et/ou l'insulino-résistance)

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocPARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF

La désensibilisation croisée des voies de signalisation de la leptine et de l'insuline au niveau central (lien possible entre leptino- (obésité) et insulino-résistance (diabète de type 2))

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocSudocFranceF

Effets d'une contamination à l'uranium sur le système cholinergique (approches in vivo et in vitro)

LE KREMLIN-B.- PARIS 11-BU Méd (940432101) / SudocSudocFranceF

Expression et régulation de la leptine et des protéines découplantes (UCPgg) chez le poulet

En production animale, la compréhension des mécanismes contrôlant la régulation de la prise alimentaire et de l'équilibre énergétique permettrait une production plus efficace, de meilleure qualité et moins polluante. Les études menées sur l'homme et les rongeurs indiquent que la leptine et les protéines découplantes jouent un rôle crucial dans la régulation et la coordination de la prise alimentaire, la dépense énergétique et l'utilisation des nutriments par les tissus dans différentes conditions physiologiques et pathologiques. Dans cette étude, nous avons confirmé l'expression de la leptine dans le foie et le tissu adipeux chez trois lignées de poulet et de canard. La leptine est aussi exprimée dans les hépatocytes de poulet en culture primaire. En comparaison avec la leptine de mammifères qui contient deux cystéines, la leptine de poulet contient une troisième cystéine à la position 3 après le peptide signal. Cette extracystéine peut conférer à la leptine de poulet une structure différente et affecter son activité biologique. Nous avons étudié l'effet de la leptine recombinante mutée (cystéine 3 est remplacée par une serine) et la leptine recombinante ovine. Les résultats montrent que la leptine est une hormone de satiété, elle inhibe l'ingèré alimentaire sans affecter la durée passée et le nombre d'accès à la mangeoire chez des poussins Shaver âgés de 9 jours et des coquelets ISA brown âgés respectivement de 5 à 8 semaines. Pour étudier le mécanisme d'action de la leptine, nous avons confirmé la présence du récepteur de la leptine et du NPY au niveau de l'hypothalamus de poulet et déterminer leur interaction avec la leptine et l'insuline dans la régulation de la prise alimentaire. Dans des conditions de jeûne, une diminution de l'insulinémie entraîne une réduction de la leptinémie et une augmentation de l'expression du NPY, et par conséquent augmente la prise alimentaire. Ces changements hormonaux augmentent la sécrétion de l'insuline et de la leptine qui, se liant à son récepteur hypothalamique, effectue un rétrocontrôle négatif sur l'expression du NPY. L'impact des différentes conditions physiologiques et nutritionnelles sur l'expression du gène ob et la leptinémie est également étudié. Les variations observées sont corrélées avec l'état nutritionnel et le génotype...NANCY/VANDOEUVRE-INPL (545472102) / SudocSudocFranceF