Clinical use of cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitors in patients with breast cancer — literature review

Luminal subtype predominates in patients diagnosed with breast cancer — the incidence in developed countries is up to 80% of all cases. Hormonal therapy is an important part of the treatment; this is used as adjuvant treatment after radical surgery, and is also the preferred option of palliative systemic treatment. Unfortunately, during adjuvant hormonal treatment as well as palliative therapy, primary or secondary resistance may appear. To prevent and overcome these phenomena a strategy of combined pharmacological treatment was developed. In many clinical trials the effectiveness of doublets composed of hormonal and molecularly targeted drugs was assessed. So far, combination of hormonal therapy with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors appears to be the most successful. Such a combination used in the first or further lines of palliative treatment prolongs progression-free survival. Moreover, its toxicity is relatively low and manageable. Until now, three drugs have been approved for treatment of breast cancer: palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. This review describes the mechanism of action of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors and summarises the most relevant trials, which have become the basis of these drugs’ approval.Luminal subtype predominates in patients diagnosed with breast cancer — the incidence in developed countries is up to 80% of all cases. Hormonal therapy is an important part of the treatment; this is used as adjuvant treatment after radical surgery, and is also the preferred option of palliative systemic treatment. Unfortunately, during adjuvant hormonal treatment as well as palliative therapy, primary or secondary resistance may appear. To prevent and overcome these phenomena a strategy of combined pharmacological treatment was developed. In many clinical trials the effectiveness of doublets composed of hormonal and molecularly targeted drugs was assessed. So far, combination of hormonal therapy with cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors appears to be the most successful. Such a combination used in the first or further lines of palliative treatment prolongs progression-free survival. Moreover, its toxicity is relatively low and manageable. Until now, three drugs have been approved for treatment of breast cancer: palbociclib, ribociclib, and abemaciclib. This review describes the mechanism of action of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors and summarises the most relevant trials, which have become the basis of these drugs’ approval

Zastosowanie inhibitorów kinaz cyklinozależnych 4 i 6 u chorych na raka piersi — przegląd piśmiennictwa

Wśród chorych z rozpoznaniem raka piersi dominuje podtyp luminalny — w krajach uprzemysłowionych jego częstość sięga nawet 80% wszystkich przypadków. Ważnym elementem leczenia tych chorych jest hormonoterapia, którą stosuje się w ramach postępowania uzupełniającego po radykalnym zabiegu operacyjnym oraz w leczeniu choroby zaawansowanej. W tej drugiej sytuacji hormonoterapia jest postępowaniem preferowanym. Niestety, zarówno podczas hormonoterapii uzupełniającej, jak i paliatywnej obserwuje się oporność na leki. Zdefiniowano hormonooporność pierwotną i wtórną. Metody zapobiegania temu zjawisku i jego zwalczania opierały się głównie na kojarzeniu preparatów hormonalnych z różnymi lekami ukierunkowanymi molekularnie. Dotychczas największym sukcesem tej koncepcji okazało się zastosowanie inhibitorów kinaz cyklinozależnych 4 i 6 w połączeniu z hormonoterapią. Takie skojarzenie leków wykorzystane w ramach pierwszej lub kolejnych linii leczenia paliatywnego istotnie wpływa na wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji i jest obarczone względnie małą toksycznością. Dotychczas zarejestrowano trzy preparaty z tej grupy do leczenia zaawansowanego raka piersi: palbocyklib, rybocyklib i abemacyklib. W niniejszym artykule omówiono mechanizm działania inhibitorów kinaz cyklinozależnych 4 i 6 oraz dokonano przeglądu najważniejszych badań klinicznych, które stały się podstawą do zarejestrowania tych leków

Systemic treatment in triple-negative breast cancer patients — standard and novel approaches

In recent years, after a long standstill in pharmacotherapy of triple-negative breast cancer (TNBC), several new targeted agents have been registered for treatment of patients with this neoplasm (pembrolizumab, olaparib, talazoparib, sacituzumab govitecan, and trastuzumab deruxtecan).  The standard treatment for patients with early TNBC and operable primary tumors up to 2 cm and negative lymph nodes is primary surgery followed by adjuvant chemotherapy and possible radiotherapy. Patients with higher local and regional stages are candidates for primary chemotherapy followed by radical surgery and adjuvant treatment. Adjuvant olaparib prolongs invasive disease-free survival and overall survival of patients with germline BRCA1/2 mutation. Adding pembrolizumab to perioperative systemic treatment increases the pathological complete response rate (pCR) and prolongs event-free survival. However, there are no data on effectiveness and safety of applying combined immunotherapy with adjuvant capecitabine for patients without pCR after preoperative treatment or with adjuvant olaparib for germline BRCA1/2 mutation carriers.  Chemotherapy is the standard treatment for advanced TNBC. Palliative treatment with PARP inhibitors (olaparib, talazoparib) in patients with germline BRCA1/2 mutation prolongs progression-free survival and increases the overall response rate compared with chemotherapy.  In PD-L1-positive patients, adding pembrolizumab to first-line chemotherapy increases the response rate and prolongs survival. The same endpoints are better for TNBC patients treated with sacituzumab govitecan compared with chemotherapy. Trastuzumab deruxtecan is indicated for the treatment of patients with low human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) expression and ismore efficient than chemotherapy. In Poland, pembrolizumab, talazoparib, and sacituzumab govitecan are reimbursed from public funds.

Hormonoterapia fulwestrantem chorych na raka piersi

Fulwestrant jest selektywnym antagonistą receptora estrogenowego pozbawionym częściowej aktywności agonistycznej, jaką posiadają preparaty z grupy SERM (selective estrogen receptor modulators). Jest zarejestrowany do leczenia kobiet po menopauzie chorych na raka piersi z obecnymi receptorami estrogenowymi, miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami, wcześniej leczonych preparatem z grupy antyestrogenów. Początkowo, na podstawie badań klinicznych, które wykazały, że nie jest on mniej skuteczny niż anastrozol w tym wskazaniu, lek był zalecany w dawce 250 mg. Jednak wraz ze zwiększeniem dawki leku wzrasta jego skuteczność. W badaniu CONFIRM u chorych po menopauzie leczonych uprzednio hormonalnie wykazano większą skuteczność fulwestrantu w odniesieniu do czasu wolnego od progresji w dawce doświadczalnej 500 mg w porównaniu z dawką 250 mg bez zwiększenia toksyczności. Na tej podstawie w 2010 roku zarejestrowano fulwestrant w dawce 500 mg. Lek podawany jest domięśniowo w dniach 0., 14., 28., a następnie co 28 dni. Badanie III fazy FALCON, do którego włączono chore po menopauzie nieleczone dotychczas hormonalnie z powodu raka piersi, wykazało, że fulwestrant w dawce 500 mg jest skuteczniejszy niż anastrozol i zmniejsza względne ryzyko progresji o 20%. Lek jest także aktywny w kolejnej linii paliatywnej hormonoterapii i jest ważną opcją terapeutyczną u młodszych pacjentek, u których wywołano sztuczną menopauzę analogiem LHRH. Lek doczekał się licznych badań, w których porównano skuteczność monoterapii ze skojarzeniem fulwestrantu z lekami ukierunkowanymi molekularnie. Strategia leczenia skojarzonego ma na celu odwrócenie mechanizmów hormonooporności. W niniejszej pracy przedstawiono mechanizm działania fulwestrantu oraz wyniki najważniejszych badań oceniających skuteczność leku

Short bowel syndrome and severe skin toxicity as a complication of FOLFOX chemotherapy with panitumumab in a patient with colorectal cancer — a case report

The combination of monoclonal antibodies targeting epidermal growth factor receptor (EGFR) with chemotherapy is the standard treatment in advanced colorectal cancer without mutations in the RAS and BRAF genes. We present a case of a 55-year-old female patient with unacceptable skin toxicity and short bowel syndrome caused by palliative FOLFOX chemotherapy combined with panitumumab. In 2012, after the emergence of an artificial anus due to gastrointestinal obstruction in the course of rectal cancer, the patient underwent inductive chemotherapy, preoperative chemoradiotherapy, and radical surgery. Tubular adenocarcinoma G2, ypT2N0 was diagnosed. In 2013 and 2015 she underwent two additional surgeries including intestinal resection due to obstruction of the gastrointestinal tract and enterovaginal fistula. In February 2018 she was qualified for palliative chemotherapy because of inoperable relapse. Due to very good performance status (PS0) and absence of mutations of RAS and BRAF genes, regardless of being underweight and suffering from loose stools persisting from the time of surgery, FOLFOX chemotherapy with panitumumab was introduced. After the second administration of drugs an acne-like rash, hand-foot syndrome, and diarrhoea appeared. Intensification of symptoms and manifestations of short bowel syndrome were observed afterwards. Topical treatment of skin lesions, doxycycline, and anti-diarrhoeal therapy were introduced, with a mediocre therapeutic effect. Imaging confirmed disease stabilisation, but due to the deterioration of both performance status and life quality, anti-cancer treatment was discontinued. This case draws attention to the necessity of caution while qualifying for potentially toxic combination chemotherapy

Paraneoplastic Cushing’s syndrome in a patient with small cell lung cancer: case report

We discuss the case of small-cell lung cancer patient with clinical features of paraneoplastic Cushing’s syndrome. The primary symptoms included electrolyte imbalance, glucose intolerance, and increased oedemas of the lower extremities. In January 2016, the patient's performance status was 2 in ECOG scale and antineoplastic treatment with carboplatin and etoposide was initiated. Following the 2nd chemotherapy cycle symptoms of paraneoplastic syndrome significantly were alleviated and performance status improved (grade 1), allowing a change of chemotherapy protocol to a more standard one (cisplatin and etoposide). At the time of the subsequent chemotherapy cycles the patent's good general condition was maintained. Use of causative treatment allowed achievement of significant clinical improvement and recovery of laboratory values

Cechy paraneoplastycznego zespołu Cushinga u chorej na drobnokomórkowego raka płuca

Artykuł zawiera opis przebiegu leczenia chorej na drobnokomórkowego raka płuca (SCLC) z cechami paranowotworowego zespołu Cushinga. Dominującymi objawami były zaburzenia elektrolitowe, nietolerancja glukozy oraz nasilone obrzęki kończyn dolnych. Chora rozpoczęła leczenie przyczynowe karboplatyną z etopozydem w styczniu 2016 roku, będąc w średnim stanie sprawności (stopień 2 w skali ECOG). W terminie drugiego cyklu chemioterapii nasilenie objawów zespołu paranowotworowego znacznie się zmniejszyło, a stan sprawności ogólnej chorej się poprawił (stopień 1), co umożliwiło zmianę schematu chemioterapii na typowy (cisplatyna i etopozyd). W terminach kolejnych cykli chemioterapii dobry stan sprawności chorej się utrzymywał. Dzięki zastosowanemu leczeniu przyczynowemu uzyskano istotną poprawę kliniczną oraz normalizację wartości badań laboratoryjnych

Pancreatic cancer — the role of systemic and combined modality treatment

Rak trzustki (PC) jest nowotworem o wyjątkowo złym rokowaniu. Współczynnik zachorowalności tego nowotworu osiąga wartość zbliżoną do wskaźnika umieralności, a odsetek chorych przeżywających 5 lat nie przekracza 5%. Wynika to przede wszystkim z faktu, że u ponad 50% chorych w momencie rozpoznania występują przerzuty odległe, a nawet do 80% pacjentów po doszczętnym zabiegu operacyjnym, który jako jedyny daje potencjalną możliwość wyleczenia, doświadcza w ciągu 2 lat nawrotu choroby. Obecnie standardem w leczeniu uzupełniającym PC wpływającym na wydłużenie przeżycia są gemcytabina lub fluorouracyl, natomiast w zaawansowanym stadium choroby uzasadnione jest zastosowanie gemcytabiny lub u wyselekcjonowanych chorych schematu FOLFIRINOX. Kontrowersje wzbudza postępowanie z pacjentami w stadium zaawansowania miejscowego. W celu zwiększenia odsetka doszczętnych resekcji podejmuje się u nich próby leczenia neoadiuwantowego poprzez zastosowanie chemioterapii lub chemioradioterapii. Nie udowodniono jednak, aby takie postępowanie wiązało się z wydłużeniem czasu przeżycia chorych. Pomimo ciągłego poszukiwania nowych, skuteczniejszych metod terapii wyniki leczenia raka trzustki pozostają niezadowalające, a u większości pacjentów ze względu na znaczny stopień zaawansowania choroby jedyną metodą leczenia pozostaje paliatywna chemioterapia.Pancreatic cancer (PC) prognosis is extremely poor. Mortality and incidence rates for this malignant neoplasm reach almost equal values and a 5-year survival rate does not exceed 5%. This is mainly due to the fact that more than 50% of patients present distant metastases at diagnosis and up to 80% of patients after radical surgery, which is the only potentially curative method, experience recurrence within 2 years. Gemcitabine or fluorouracil are now considered the standard of care in the adjuvant setting as such treatment prolongs survival, whereas in palliative therapy gemcitabine or in selected patients FOLFIRINOX are recommended. Optimal management of locally advanced PC remains controversial. In order to improve percentage of radical resections attempts are made to apply neoadjuvant treatment by using chemo- or chemoradiotherapy. However, there are no evidence that such a strategy is associated with improvement in overall survival. Despite constant searching for new, more effective therapies of PC, results of treatment remain unsatisfactory. For majority of patients, due to advanced disease at diagnosis, palliative chemotherapy remains the only treatment option

Review of preoperative hormonal therapy in patients with breast cancer

Przedoperacyjne leczenie systemowe u chorych na raka piersi jest stosowane w celu umożliwienia operacji oszczędzającej narząd (T3N0-1M0) lub wykonania radykalnego zabiegu u chorych z pierwotnie nieoperacyjnym guzem (T1-4N0-3M0). Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania diagnostyczne mające na celu dokładne rozpoznanie histopatologiczne z oceną ekspresji receptorów hormonalnych HER2 i Ki67 oraz ustalenie zaawansowania miejscowego choroby i wykluczenie obecności przerzutów odległych. Jeżeli planowany jest zabieg oszczędzający narząd, miejsce guza należy zaznaczyć tatuażem lub metalowym klipsem. Zgodnie z rekomendacjami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (European Society of Medical Oncology — ESMO) wybór farmakoterapii przedoperacyjnej powinien być uzależniony od przewidywanej wrażliwości na leki oraz — w mniejszym stopniu — od ryzyka związanego z dużym zaawansowaniem choroby. Osiągnięcie całkowitej remisji potwierdzonej badaniem mikroskopowym po wstępnej chemioterapii wiąże się z lepszym rokowaniem. U chorych na raka o podtypie luminalnym A (tzn. z ekspresją receptorów hormonalnych, brakiem cechy HER2 i ekspresją Ki67 mniejszą niż 14%) oraz na raka zrazikowego z obecnością receptorów hormonalnych taka odpowiedź na chemioterapię występuje bardzo rzadko. U takich chorych, szczególnie po menopauzie, należy rozważyć włączenie hormonoterapii przedoperacyjnej. W tej grupie chorych inhibitory aromatazy wykazują większą niż tamoksyfen aktywność w zakresie zwiększenia odsetka odpowiedzi bezpośrednich i poprawy „operacyjności”. Nie ma natomiast danych co do większej korzyści z ich zastosowania w zakresie całkowitego czasu przeżycia. Hormonoterapia przedoperacyjna u chorych przed menopauzą jest przedmiotem kontrowersji. Brakuje także danych dotyczących bezpośredniego porównania skuteczności chemioterapii i hormonoterapii przedoperacyjnej. Celem pracy jest przegląd bieżącego piśmiennictwa dotyczącego hormonoterapii przedoperacyjnej u chorych na raka piersi.Preoperative systemic treatment in patients with breast cancer enables conserving surgery in stage T3N0-1M0 or radical mastectomy in patients with primary inoperative tumor (T1-4N0-3M0). This treatment should be preceded by an accurate histopathological diagnosis with hormonal receptors profile, HER2 testing and evaluation of Ki67 expression. Also, precise staging should be performed and distant metastases should be excluded. In cases of conserving surgery, marking the tumor with a tattoo or a metal clip is obligatory. According to recommendations of European Society of Medical Oncology (ESMO) the choice of preoperative pharmacotherapy should rather be based on predicted cancer responsiveness to the treatment than the poor risk factors resulting from the locally advanced stage of disease. Complete remission confirmed by pathological examination after preoperative chemotherapy correlates with better prognosis. Patients with lumenal A subtype (hormonal receptors positive, HER2-negative, Ki67 < 14%) and hormonal receptor-positive lobular type of breast cancer hardly ever achieve pCR. If postmenopausal they are candidates for neoadjuvant hormonal therapy. In postmenopausal patients treatment with aromatase inhibitors is more effective than with tamoxifen regarding higher response rates and improvement of surgical options. However, it is still unknown, if aromatase inhibitors in a neoadjuvant setting improve survival when compared to tamoxifen. Preoperative hormonal therapy in premenopausal patients is controversial. There are no data from studies directly comparing efficacy and safety of preoperative hormonal therapy and chemotherapy. This paper is a review of current studies about preoperative hormonal treatment of breast cancer

Subjective evaluation of skin toxicity and quality of life in patients undergoing anti-cancer treatment at the Department of Cancer Chemotherapy

Introduction: Skin complications are a frequent side effect of oncological treatment, which may impair patients’ quality of life. The aim of this study is a subjective assessment of skin toxicity and life quality during anticancer treatment. Material and methods: We analysed patients with malignant cancer, receiving conventional chemotherapy, molecularly targeted drugs, or both, between January 2019 and February 2020, for at least six weeks. The researchers’ questionnaire assessed the type and intensity of skin toxicity, its impact on the emotional state and life quality. Subjective needs concerning education about the potential toxicity of treatment and dermatological care were analysed. Global quality of life was assessed using the EORTC QLQ-C30 scale. Results: We analysed 78 patients, aged 27–78 years (41 men; 37 women). Twelve patients received anti- EGFR antibody. Skin toxicity influence on emotional state and life quality was assessed by age, gender, duration and type of therapy. Skin complications were reported by 95% of patients, 53% confirmed the influence of skin toxicity on emotional state and 32% on everyday functioning. The inverse correlation between life quality and skin lesions’ severity was found (correlation coefficient = 0,33, p < 0,0001). 31% of patients were willing to have a dermatologist in the team of leading doctors. 28% reported a total lack of possible skin side effects information. 82% declared total skin toxicity acceptance in case of the good effect of anti-cancer therapy. Conclusions: Dermal toxicity negatively affects various areas of patient functioning. Improvement can be made by proper education of patients, effective prevention and treatment