Data on the scope of the literature on participatory sustainability science 2000–2018: Bibliography and meta-analysis of selected studies

The impact of collaborative research approaches on science and society has been subject to much debate and speculation. However, empirically grounded analyses of the process-impact link remain the exception. That includes comparing participation planning, intended processes, expectations and implementation. This paper delivers a theoretically informed comparison between different approaches to participation that are practised. It does so by performing a criteria-guided analysis of 31 participatory sustainability studies covering different areas of study and spatial levels. This provides an understanding of how participation is translated from theory into practice, what challenges occur that contradict initial aims, and how these potentially influence expected effects. The results show stark divergences between planning and implementation: persistent normative ideals in the planning phase, echoing deliberative and emancipatory claims, contrast with an emphasis on effectiveness during implementation. This leads to a systematic over-representation of experts and an under-representation of diverse societal actors in the studies. The focus is on producing directly measurable results rather than promoting possible (long-term) societal effects. These findings facilitate a deeper discussion of which conditions and procedures could aid the design and delivery of high-impact collaboration in the future

(Un)intended effects of participation in sustainability science: A criteria-guided comparative case study

The impact of collaborative research approaches on science and society has been subject to much debate and speculation. However, empirically grounded analyses of the process-impact link remain the exception. That includes comparing participation planning, intended processes, expectations and implementation. This paper delivers a theoretically informed comparison between different approaches to participation that are practised. It does so by performing a criteria-guided analysis of 31 participatory sustainability studies covering different areas of study and spatial levels. This provides an understanding of how participation is translated from theory into practice, what challenges occur that contradict initial aims, and how these potentially influence expected effects. The results show stark divergences between planning and implementation: persistent normative ideals in the planning phase, echoing deliberative and emancipatory claims, contrast with an emphasis on effectiveness during implementation. This leads to a systematic over-representation of experts and an under-representation of diverse societal actors in the studies. The focus is on producing directly measurable results rather than promoting possible (long-term) societal effects. These findings facilitate a deeper discussion of which conditions and procedures could aid the design and delivery of high-impact collaboration in the future

Charakterisierung von Modulationsmechanismen der Kv1-Ionenkanalfamilie: Lipidsensitivität, RNA Editierung und Inaktivierungspartikel

Spannungsgesteuerte Kaliumkanäle (Kv-Kanäle) sind an der Regulation neuronaler und kardialer Aktivität beteiligt. Sie öffnen bei Depolarisation der Zelle und leiten unter physiologischen Bedingungen Kaliumauswärtsströme, wodurch sie zur Repolarisation beitragen. Kv-Kanäle modulieren die Dauer von Aktionspotentialen und die Erregbarkeit der Zellen. Verschiedene Regulationsmechanismen können die Kanalfunktion beeinflussen. Zu den physiologischen Regulationsmechanismen gehören unter anderem die durch endogene mehrfach ungesättigte Lipide induzierte Inaktivierung von Kv-Kanälen, die RNA Editierung des Kv1.1-Kanals, welche zu einem Austausch von Isoleucin gegen Valin innerhalb der zentralen Pore führt sowie die Inaktivierung durch akzessorische Untereinheiten. Sowohl der zugrunde liegende Mechanismus der durch Lipide induzierten Inaktivierung als auch die Folgen der Kv1.1 RNA Editierung sind bisher nur ansatzweise bekannt und wurden in der hier vorliegenden Arbeit genauer untersucht. Zudem wurde die Konformation des Inaktivierungspartikels der akzessorischen Kvβ1.3-Untereinheit und die Regulation der durch sie eingeführten A-Typ Inaktivierung analysiert. Zunächst wurde der Mechanismus der Inaktivierung durch endogene Lipide wie Arachidonsäure, Docosahexaensäure und Anandamid anhand verschiedener Methoden untersucht. Die Charakteristika der Inaktivierung wie Kinetik, Kompetition mit dem Porenblocker TEA und Beeinflussung durch Mutationen in der zentralen Pore sowie die in silico Modelle zeigen, dass eine physikalische Blockade der offenen Kanalpore den wahrscheinlichsten Mechanismus der Inhibition durch Lipide darstellt. Untersuchungen der funktionellen Folgen der Kv1.1 RNA Editierung ergaben, dass editierte Kanäle eine verminderte Sensitivität gegenüber Porenblockern aufweisen. Dazu zählen sowohl die Substanzen 4-Aminopyridin (4-AP) und Psoralen-4, welche experimentell und klinisch genutzt werden, als auch die in dieser Studie neu als Porenblocker identifizierten Lipide und deren verwandte Substanzen. Zudem konnte gezeigt werden, dass editierte Kv1.1-Untereinheiten durch Heteromerisierung die Pharmakologie und Lipidsensitivität aller Kv1-Kanäle modulieren können. Im Rahmen der funktionellen Charakterisierung von editierten Kv1.1-Kanälen wurde in verschiedenen Expressionssystemen eine Verringerung der Stromgröße als Folge der Editierung beobachtet. Daraufhin wurde die molekulare Grundlage dieser Stromverringerung untersucht. Messungen auf Einzelkanal- und Ganzzellebene sowie Quantifizierung der Proteinmenge ergaben, dass die Editierung weder Veränderungen im Öffnungs- und Schließverhalten noch in der Gesamtmenge der Kanalproteine zur Folge hat. Es konnte jedoch eine signifikant verminderte Oberflächenexpression der editierten Kv1.1-Kanaluntereinheiten nachgewiesen werden, die wahrscheinlich für den geringeren Gesamtstrom verantwortlich ist. Diese Ergebnisse beschreiben erstmals eine Modulation des intrazellulären Transportes der Kv1.1-Kanaluntereinheiten durch RNA Editierung. Eine pathophysiologische Relevanz der RNA Editierung des Kv1.1-Kanals wird in Zusammenhang mit dem Krankheitsbild der Epilepsie vermutet. Eine Quantifizierung der Kv1.1 Editierungsrate im entorhinalen Cortex chronisch epileptischer Ratten des Kainat-induzierten Tiermodells zeigte eine erhöhte Editierungsrate im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren. Die epileptischen Tiere zeichnen sich durch eine Resistenz gegenüber 100 µM des iktogenen Kv-Kanalblockers 4-AP aus, einer Konzentration, die in gesunden Kontrolltieren epileptiforme Potentiale auslöst. In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen der erhöhten Editierungsrate auf diese Konzentration an 4-AP anhand elektrophysiologischer Versuche im Expressionssystem untersucht. Während eine Beeinflussung des Zeitverlaufes oder der Spannungsabhängigkeit des 4-AP Blocks durch die beobachtete Erhöhung der Editierungsrate ausgeschlossen werden konnte, wurde eine signifikante Verminderung der 4-AP Sensitivität festgestellt. Diese, auf der erhöhten Editierungsrate beruhende, verminderte 4-AP Sensitivität von Kv1-Kanälen liegt vermutlich der veränderten 4-AP Sensitivität der epileptischen Tiere zugrunde. Neben der RNA Editierung wurden im Rahmen der hier vorliegenden Arbeit Aspekte der Inaktivierung von Kv1-Kanälen untersucht. Kvβ1-Untereinheiten können nach Assoziation mit Kv1-Kanälen eine schnelle A-Typ Inaktivierung hervorrufen. Anhand elektrophysiologischer Versuche und Molecular Modelling wurde die Konformation bzw. der Bindungsmodus des Inaktivierungspartikels der Kvβ1.3-Untereinheit analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass der Kvβ1.3-Inaktivierungspartikel während der Bindung innerhalb der zentralen Pore des Kv1.5-Kanals am wahrscheinlichsten in einer Haarnadelkonformation vorliegt und die Inaktivierung durch Phosphoinositide reguliert werden kann

Restoration of mutant bestrophin-1 expression, localisation and function in a polarised epithelial cell model

Autosomal recessive bestrophinopathy (ARB) is a retinopathy caused by mutations in the bestrophin-1 protein, which is thought to function as a Ca2+-gated Cl− channel in the basolateral surface of the retinal pigment epithelium (RPE). Using a stably transfected polarised epithelial cell model, we show that four ARB mutant bestrophin-1 proteins were mislocalised and subjected to proteasomal degradation. In contrast to the wild-type bestrophin-1, each of the four mutant proteins also failed to conduct Cl− ions in transiently transfected cells as determined by whole-cell patch clamp. We demonstrate that a combination of two clinically approved drugs, bortezomib and 4-phenylbutyrate (4PBA), successfully restored the expression and localisation of all four ARB mutant bestrophin-1 proteins. Importantly, the Cl− conductance function of each of the mutant bestrophin-1 proteins was fully restored to that of wild-type bestrophin-1 by treatment of cells with 4PBA alone. The functional rescue achieved with 4PBA is significant because it suggests that this drug, which is already approved for long-term use in infants and adults, might represent a promising therapy for the treatment of ARB and other bestrophinopathies resulting from missense mutations in BEST1

Understanding older patients' willingness to have medications deprescribed in primary care: a protocol for a cross-sectional survey study in nine European countries.

INTRODUCTION To reduce inappropriate polypharmacy, deprescribing should be part of patients' regular care. Yet deprescribing is difficult to implement, as shown in several studies. Understanding patients' attitudes towards deprescribing at the individual and country level may reveal effective ways to involve older adults in decisions about medications and help to implement deprescribing in primary care settings. In this study we aim to investigate older adults' perceptions and views on deprescribing in different European countries. Specific objectives are to investigate the patients' willingness to have medications deprescribed by medication type and to have herbal or dietary supplements reduced or stopped, the role of the Patient Typology (on medication perspectives), and the impact of the patient-GP relationship in these decisions. METHODS AND ANALYSIS This cross-sectional survey study has two parts: Part A and Part B. Data collection for Part A will take place in nine countries, in which per country 10 GPs will recruit 10 older patients (≥65 years old) each (n = 900). Part B will be conducted in Switzerland only, in which an additional 35 GPs will recruit five patients each and respond to a questionnaire themselves, with questions about the patients' medications, their willingness to deprescribe those, and their patient-provider relationship. For both Part A and part B, a questionnaire will be used to assess the willingness of older patients with polypharmacy to have medications deprescribed and other relevant information. For Part B, this same questionnaire will have additional questions on the use of herbal and dietary supplements. DISCUSSION The international study design will allow comparisons of patient perspectives on deprescribing from different countries. We will collect information about willingness to have medications deprescribed by medication type and regarding herbal and dietary supplements, which adds important information to the literature on patients' preferences. In addition, GPs in Switzerland will also be surveyed, allowing us to compare GPs' and patients' views and preferences on stopping or reducing specific medications. Our findings will help to understand patients' attitudes towards deprescribing, contributing to improvements in the design and implementation of deprescribing interventions that are better tailored to patients' preferences

Analysis of shared heritability in common disorders of the brain

ience, this issue p. eaap8757 Structured Abstract INTRODUCTION Brain disorders may exhibit shared symptoms and substantial epidemiological comorbidity, inciting debate about their etiologic overlap. However, detailed study of phenotypes with different ages of onset, severity, and presentation poses a considerable challenge. Recently developed heritability methods allow us to accurately measure correlation of genome-wide common variant risk between two phenotypes from pools of different individuals and assess how connected they, or at least their genetic risks, are on the genomic level. We used genome-wide association data for 265,218 patients and 784,643 control participants, as well as 17 phenotypes from a total of 1,191,588 individuals, to quantify the degree of overlap for genetic risk factors of 25 common brain disorders. RATIONALE Over the past century, the classification of brain disorders has evolved to reflect the medical and scientific communities' assessments of the presumed root causes of clinical phenomena such as behavioral change, loss of motor function, or alterations of consciousness. Directly observable phenomena (such as the presence of emboli, protein tangles, or unusual electrical activity patterns) generally define and separate neurological disorders from psychiatric disorders. Understanding the genetic underpinnings and categorical distinctions for brain disorders and related phenotypes may inform the search for their biological mechanisms. RESULTS Common variant risk for psychiatric disorders was shown to correlate significantly, especially among attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), bipolar disorder, major depressive disorder (MDD), and schizophrenia. By contrast, neurological disorders appear more distinct from one another and from the psychiatric disorders, except for migraine, which was significantly correlated to ADHD, MDD, and Tourette syndrome. We demonstrate that, in the general population, the personality trait neuroticism is significantly correlated with almost every psychiatric disorder and migraine. We also identify significant genetic sharing between disorders and early life cognitive measures (e.g., years of education and college attainment) in the general population, demonstrating positive correlation with several psychiatric disorders (e.g., anorexia nervosa and bipolar disorder) and negative correlation with several neurological phenotypes (e.g., Alzheimer's disease and ischemic stroke), even though the latter are considered to result from specific processes that occur later in life. Extensive simulations were also performed to inform how statistical power, diagnostic misclassification, and phenotypic heterogeneity influence genetic correlations. CONCLUSION The high degree of genetic correlation among many of the psychiatric disorders adds further evidence that their current clinical boundaries do not reflect distinct underlying pathogenic processes, at least on the genetic level. This suggests a deeply interconnected nature for psychiatric disorders, in contrast to neurological disorders, and underscores the need to refine psychiatric diagnostics. Genetically informed analyses may provide important "scaffolding" to support such restructuring of psychiatric nosology, which likely requires incorporating many levels of information. By contrast, we find limited evidence for widespread common genetic risk sharing among neurological disorders or across neurological and psychiatric disorders. We show that both psychiatric and neurological disorders have robust correlations with cognitive and personality measures. Further study is needed to evaluate whether overlapping genetic contributions to psychiatric pathology may influence treatment choices. Ultimately, such developments may pave the way toward reduced heterogeneity and improved diagnosis and treatment of psychiatric disorders

Charakterisierung von Modulationsmechanismen der Kv1-Ionenkanalfamilie: Lipidsensitivität, RNA Editierung und Inaktivierungspartikel

Spannungsgesteuerte Kaliumkanäle (Kv-Kanäle) sind an der Regulation neuronaler und kardialer Aktivität beteiligt. Sie öffnen bei Depolarisation der Zelle und leiten unter physiologischen Bedingungen Kaliumauswärtsströme, wodurch sie zur Repolarisation beitragen. Kv-Kanäle modulieren die Dauer von Aktionspotentialen und die Erregbarkeit der Zellen. Verschiedene Regulationsmechanismen können die Kanalfunktion beeinflussen. Zu den physiologischen Regulationsmechanismen gehören unter anderem die durch endogene mehrfach ungesättigte Lipide induzierte Inaktivierung von Kv-Kanälen, die RNA Editierung des Kv1.1-Kanals, welche zu einem Austausch von Isoleucin gegen Valin innerhalb der zentralen Pore führt sowie die Inaktivierung durch akzessorische Untereinheiten. Sowohl der zugrunde liegende Mechanismus der durch Lipide induzierten Inaktivierung als auch die Folgen der Kv1.1 RNA Editierung sind bisher nur ansatzweise bekannt und wurden in der hier vorliegenden Arbeit genauer untersucht. Zudem wurde die Konformation des Inaktivierungspartikels der akzessorischen Kvβ1.3-Untereinheit und die Regulation der durch sie eingeführten A-Typ Inaktivierung analysiert. Zunächst wurde der Mechanismus der Inaktivierung durch endogene Lipide wie Arachidonsäure, Docosahexaensäure und Anandamid anhand verschiedener Methoden untersucht. Die Charakteristika der Inaktivierung wie Kinetik, Kompetition mit dem Porenblocker TEA und Beeinflussung durch Mutationen in der zentralen Pore sowie die in silico Modelle zeigen, dass eine physikalische Blockade der offenen Kanalpore den wahrscheinlichsten Mechanismus der Inhibition durch Lipide darstellt. Untersuchungen der funktionellen Folgen der Kv1.1 RNA Editierung ergaben, dass editierte Kanäle eine verminderte Sensitivität gegenüber Porenblockern aufweisen. Dazu zählen sowohl die Substanzen 4-Aminopyridin (4-AP) und Psoralen-4, welche experimentell und klinisch genutzt werden, als auch die in dieser Studie neu als Porenblocker identifizierten Lipide und deren verwandte Substanzen. Zudem konnte gezeigt werden, dass editierte Kv1.1-Untereinheiten durch Heteromerisierung die Pharmakologie und Lipidsensitivität aller Kv1-Kanäle modulieren können. Im Rahmen der funktionellen Charakterisierung von editierten Kv1.1-Kanälen wurde in verschiedenen Expressionssystemen eine Verringerung der Stromgröße als Folge der Editierung beobachtet. Daraufhin wurde die molekulare Grundlage dieser Stromverringerung untersucht. Messungen auf Einzelkanal- und Ganzzellebene sowie Quantifizierung der Proteinmenge ergaben, dass die Editierung weder Veränderungen im Öffnungs- und Schließverhalten noch in der Gesamtmenge der Kanalproteine zur Folge hat. Es konnte jedoch eine signifikant verminderte Oberflächenexpression der editierten Kv1.1-Kanaluntereinheiten nachgewiesen werden, die wahrscheinlich für den geringeren Gesamtstrom verantwortlich ist. Diese Ergebnisse beschreiben erstmals eine Modulation des intrazellulären Transportes der Kv1.1-Kanaluntereinheiten durch RNA Editierung. Eine pathophysiologische Relevanz der RNA Editierung des Kv1.1-Kanals wird in Zusammenhang mit dem Krankheitsbild der Epilepsie vermutet. Eine Quantifizierung der Kv1.1 Editierungsrate im entorhinalen Cortex chronisch epileptischer Ratten des Kainat-induzierten Tiermodells zeigte eine erhöhte Editierungsrate im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren. Die epileptischen Tiere zeichnen sich durch eine Resistenz gegenüber 100 µM des iktogenen Kv-Kanalblockers 4-AP aus, einer Konzentration, die in gesunden Kontrolltieren epileptiforme Potentiale auslöst. In der vorliegenden Arbeit wurden die Auswirkungen der erhöhten Editierungsrate auf diese Konzentration an 4-AP anhand elektrophysiologischer Versuche im Expressionssystem untersucht. Während eine Beeinflussung des Zeitverlaufes oder der Spannungsabhängigkeit des 4-AP Blocks durch die beobachtete Erhöhung der Editierungsrate ausgeschlossen werden konnte, wurde eine signifikante Verminderung der 4-AP Sensitivität festgestellt. Diese, auf der erhöhten Editierungsrate beruhende, verminderte 4-AP Sensitivität von Kv1-Kanälen liegt vermutlich der veränderten 4-AP Sensitivität der epileptischen Tiere zugrunde. Neben der RNA Editierung wurden im Rahmen der hier vorliegenden Arbeit Aspekte der Inaktivierung von Kv1-Kanälen untersucht. Kvβ1-Untereinheiten können nach Assoziation mit Kv1-Kanälen eine schnelle A-Typ Inaktivierung hervorrufen. Anhand elektrophysiologischer Versuche und Molecular Modelling wurde die Konformation bzw. der Bindungsmodus des Inaktivierungspartikels der Kvβ1.3-Untereinheit analysiert. Die Ergebnisse zeigen, dass der Kvβ1.3-Inaktivierungspartikel während der Bindung innerhalb der zentralen Pore des Kv1.5-Kanals am wahrscheinlichsten in einer Haarnadelkonformation vorliegt und die Inaktivierung durch Phosphoinositide reguliert werden kann

Structural determinants of Kvβ1.3-induced channel inactivation: a hairpin modulated by PIP2

Inactivation of voltage-gated Kv1 channels can be altered by Kvβ subunits, which block the ion-conducting pore to induce a rapid (‘N-type') inactivation. Here, we investigate the mechanisms and structural basis of Kvβ1.3 interaction with the pore domain of Kv1.5 channels. Inactivation induced by Kvβ1.3 was antagonized by intracellular PIP2. Mutations of R5 or T6 in Kvβ1.3 enhanced Kv1.5 inactivation and markedly reduced the effects of PIP2. R5C or T6C Kvβ1.3 also exhibited diminished binding of PIP2 compared with wild-type channels in an in vitro lipid-binding assay. Further, scanning mutagenesis of the N terminus of Kvβ1.3 revealed that mutations of L2 and A3 eliminated N-type inactivation. Double-mutant cycle analysis indicates that R5 interacts with A501 and T480 of Kv1.5, residues located deep within the pore of the channel. These interactions indicate that Kvβ1.3, in contrast to Kvβ1.1, assumes a hairpin structure to inactivate Kv1 channels. Taken together, our findings indicate that inactivation of Kv1.5 is mediated by an equilibrium binding of the N terminus of Kvβ1.3 between phosphoinositides (PIPs) and the inner pore region of the channel