Interconnected Regulation of Apoptosis and WIPI-Mediated Autophagy

Autophagy is a genetic program that secures the survival of eukaryotic cells to compensate for periods of starvation and cellular stress. Apoptosis, in contrast, is a genetically defined program leading to cell death. Both pathways are interconnected through conserved co-regulatory signaling pathways that are context-dependent. Proper co-regulation of autophagy and apoptosis, whereby autophagy exerts an antiapoptotic function and apoptosis inhibits autophagic survival strategies, critically secures the survival of healthy cells and counteracts genomic instability in eukaryotic organisms. Cancer cells often become resistant to apoptosis and addicted to autophagy, making this scenario highly relevant to define novel therapeutic strategies. The co-regulatory crosstalk between apoptosis and autophagy converges on the production of phosphatidylinositol 3-phosphate (PI3P) essential for the onset of autophagy. WD-repeat protein interacting with phosphoinositides (WIPI) members function as essential PI3P effectors in autophagy and fulfill an important role in health and disease. Here, we summarize details on the regulation of WIPI-mediated autophagy in the context of co-regulatory signals for both apoptosis and autophagy

Current management of the gastrointestinal complications of systemic sclerosis.

Systemic sclerosis is a multisystem autoimmune disorder that involves the gastrointestinal tract in more than 90% of patients. This involvement can extend from the mouth to the anus, with the oesophagus and anorectum most frequently affected. Gut complications result in a plethora of presentations that impair oral intake and faecal continence and, consequently, have an adverse effect on patient quality of life, resulting in referral to gastroenterologists. The cornerstones of gastrointestinal symptom management are to optimize symptom relief and monitor for complications, in particular anaemia and malabsorption. Early intervention in patients who develop these complications is critical to minimize disease progression and improve prognosis. In the future, enhanced therapeutic strategies should be developed, based on an ever-improving understanding of the intestinal pathophysiology of systemic sclerosis. This Review describes the most commonly occurring clinical scenarios of gastrointestinal involvement in patients with systemic sclerosis as they present to the gastroenterologist, with recommendations for the suggested assessment protocol and therapy in each situation

Effect of Deep oscillation and Biofeedback on subjective perception of disease and tissue findings in systemic sclerosis

EINLEITUNG: Die systemische Sklerodermie (SSc) ist eine seltene chronisch- entzündliche systemische Autoimmunerkrankung des gefäßführenden Bindegewebes und zählt zu den Kollagenosen. Das Hauptcharakteristikum ist die Fibrose und im späteren Verlauf die Sklerose der Haut und in unterschiedlichen Ausmaß auch der inneren Organe, muskuloskelletale Beschwerden und eine Gefäßschädigung. Bei der Behandlung der Sklerodermie hat die Physiotherapie einen hohen Stellenwert erlangt, da die bei dieser Krankheit bestehenden Haut- und Gelenkbefunde physikalischen Methoden gut zugänglich sind. Sie werden seit langem eingesetzt, jedoch bisher nur ungenügend untersucht. PATIENTEN UND METHODEN: In der vorliegenden prospektiven randomisierten kontrollierten Studie erfolgte die Evaluation der Wirksamkeit zweier Therapieverfahren (DEEP OSCILLATION® und Biofeedback) im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Im Zeitraum von 10/2004 bis 02/2008 wurden 34 PatientInnen mit stabiler SSc entsprechend Randomisierung zu den Interventionsgruppen und der Kontrollgruppe zugeordnet. Im Zeitraum von 4 Wochen wurden in den Interventionsgruppen 12 Behandlungen durchgeführt. In der Tiefenoszillationsgruppe (n=12) erfolgte die Behandlung von Hand, Unterarm und Gesicht. Grundlage dieser Therapie ist ein elektrostatisches Feld geringer Intensität, welches das Gewebe mit einer Frequenz von 5-200 Hertz in Schwingungen versetzt. Die ProbandInnen der Biofeedbackgruppe (n=11) führten unter Bildschirmdarstellung von Hautleitwiderstand, Hauttemperatur, Atemfrequenz, Pulskurve und Muskelaktivität an Fingern und Gesicht Entspannungsübungen durch. Die Kontrollgruppe (n=11) erhielt während des Studienzeitraums von 3 Monaten keine Form der Interventionen. Die Beurteilung der subjektiven Krankheitswahrnehmumg erfolgte mittels der 5 SSc-spezifischen Visuellen Analog-Skalen (Aktivität des Raynaud-Syndroms, digitale Ulzerationen, Gastrointestinalbeschwerden, Atem-/Lungenprobleme und allgemeine krankheitsbezogene Beschwerden bezogen auf die vorangegangene Woche). Desweiteren erfolgte eine Einschätzug des Hautbefundes unter Einsatz des Modifizierter Rodnan Haut Score (MRHS), bei dem 17 Körperareale (Finger, Hände, Unter- und Oberarme, Füße, Unter- und Oberschenkel, Gesicht, Brust und Abdomen) durch klinische Palpation anhand einer 4-Punkte-Ordinalskala bezüglich ihrer Dicke beurteilt werden. Untersuchungen fanden vor Therapiebeginn, am Therapieende nach 4 Wochen und als Follow-Up 12 Wochen nach Therapiebeginn statt. ERGEBNISSE: Die Biofeedbacktherapie zeigte bezüglich der Reduktion der Raynaudsymptomatik sowohl einen Kurzzeiteffekt (p=0,003) als auch einen Langzeiteffekt (p=0,024) im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bei der Therapie mit Tiefenoszillation konnte zum Zeitpunkt des Follow up in Woche 12 tendenziell ein Unterschied bezüglich der Raynaudsymptomatik im Vergleich zur Kontrollgruppe dargestellt werden (p= 0,054). Für die übrigen Beschwerden bei systemischer Sklerodermie, welche in dieser Studie mit Hilfe der SSc-spezifischen Visuellen Analogskalen und des Modifizierten Rodnan Skin Scores erhoben wurden, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede innerhalb und zwischen den untersuchten Gruppen im Therapieverlauf. DISKUSSION: Wir konnten den schon in anderen retrospektiven und unkontrollierten Studien vermuteten schmerzlindernden Effekt von einer Biofeedbacktherapie auf die SSc-assoziierte Raynaud-Symptomatik erstmals in einem randomisierten kontrollierten Studiendesign bestätigen. Die Tiefenoszillation scheint diesbezüglich etwas weniger wirksam zu sein. Die Ergebnisse weisen auf einen nachhaltigen Erfolg vor allem der Biofeedbacktherapie in der Behandlung des sekundären Raynaud-Syndroms hin. Da gerade dieser Symptomenkomplex im Rahmen der systemischen Sklerodermie sehr früh auftritt und für die Patienten eine massive Einschränkung ihrer Lebensqualität bedeutet, sollten physiotherapeutische Verfahren in die Therapiekonzepte für SSc-Patienten verstärkt integriert werden.INTRODUCTION: Systemic sclerosis (SSc) is a rare multisystemic autoimmune disease characterised by a broad spectrum of clinical manifestations including different forms of musculoskeletal involvement, skin and vascular changes, as well as internal organ complications. In the therapeutic management of SSc physiotherapy obtained a high value, as skin and joint findings are easily accessible for rehabilitation techniques. They are widely used in clinical practice but to date only a few investigations are published. PATIENTS AND METHODS: A prospective randomized study was performed in 34 patients with stable SSc receiving either Deep Oscillation (n = 12) or biofeedback (n = 11) thrice a week for four weeks, or patients were randomized into the control group (n=11). Primary outcome was measured as change in the scleroderma-VAS, which include five scales that assess Raynaud's symptoms and digital ulcers, gastrointestinal symptoms, shortness of breath and overall disease severity. Patients were asked to indicate how much these problems have interfered with activities during the last 7 days. In addition, patients skin thickness were evaluated using the Modified Rodnan Skin Score (MRSS). Patients were assessed at baseline, at the end of treatment at week 4 and at long term follow up at week 12. RESULTS: Biofeedback resulted in an improvement of Raynaud´s syndrome as determined by score reduction of visual analogue scale compared to patients of the control group both as short term effect (p=0,003) and long term effect (p=0,024) whereas Deep Oscillation revealed a tendency for improvement (p=0.054). The score changes for the other desease symptoms assessed by scleroderma-VAS and Modified Rodnan Skin Score (MRSS) did not differ between the 3 groups. DISCUSSION: Our study confirmed the effect of biofeedback also suggested by other investigations in a randomized prospective controlled setting. It underlines the beneficial role of physiotherapy for treatment specifically of SSc related Raynaud Syndrome

Subcritical polarisations of symplectic manifolds have degree one

We show that if the complement of a Donaldson hypersurface in a closed, integral symplectic manifold has the homology of a subcritical Stein manifold, then the hypersurface is of degree one. In particular, this demonstrates a conjecture by Biran and Cieliebak on subcritical polarisations of symplectic manifolds. Our proof is based on a simple homological argument using ideas of Kulkarni-Wood