Synthèse de cyclopentènes et d'époxydiynes fonctionnalisés, vers la synthèse de diènediynes naturels

Les diènediynes sont une famille de substances naturelles aux propriétés biologiques d intérêt clinique, essentiellement des activités antitumorales ou antibiotiques. Parmi cette famille s est particulièrement démarqué la néocarzinostatine (NCS), utilisée en clinique pour traiter essentiellement les cancers du foie. Le chromophore de la NCS est une molécule hautement réactive stabilisée par une protéine à l état naturel, qui n a, à ce jour, fait l objet que d une seule synthèse totale. La N1999-A2 possède une structure fort similaire et a fait l objet de deux synthèses totales.Ce travail traite de la synthèse de ces deux composés selon une stratégie reposant sur la formation finale du cycle diènediyne par couplages successifs de deux fragments de complexité équivalente : un fragment cyclopentanique (CyP) et un fragment époxydiyne (EdY). La synthèse du fragment CyP a été étudiée et certains points clés de la synthèse telles que la réaction de Baylis-Hillman ou la formation stéréosélective d éthers d énols de triflate à partir d un céto-aldéhyde ont été développés. Cette réaction a été étendue à d autres systèmes b-dicarbonylés ainsi qu aux céto-sulfones et céto-phosphonates avec un contrôle total de la stéréochimie Z du triflate de vinyle formé. La synthèse du fragment EdY a également été réalisée impliquant notamment l addition d un anion oxiranique sur un carbonyle ainsi que la réduction diastéréosélective de l a,b-époxycétone ainsi formée. Une version asymétrique de la synthèse des fragments CyP et EdY a été réalisée suivant une stratégie de résolution enzymatique. Des essais préliminaires de couplage de précurseurs des fragments CyP et EdY ont été effectués.Dienediynes consist in a series of natural compounds exhibiting similar structures and antitumor and antibiotic activites. One of these compounds, neocarzinostatin (NCS), a protein stabilized compound, was extensively studied for its antitumor properties and even applied to clinical use. Due to its unstability, only a single synthesis has so far been achieved. Another dienediyne, N1999-A2, structurally similar to NCS, exhibit similar antibiotic activities and was synthesized twice.This work deals with the total synthesis of both natural compounds according to a strategy that relies on the final formation of the dienediyne core by successive cross-coupling of two fragments: a cyclopentane fragment (CyP) and an epoxydiyne fragment (EdY). The synthesis of the CyP fragment was studied and several key reactions were specifically developed, such as the Baylis-Hillman reaction or the stereocontrolled formation of Z vinyl triflate from a keto-aldehyde. The latter reaction was extended to several b-dicarbonylated systems and to keto-sulfones and keto-phosphonates with a full Z control of the so-formed vinyl triflate. The synthesis of the EdY fragment was performed following a new sequence including a new reaction i.e. oxirane anion acylation and diastereoselective reduction of the so-formed a,b-epoxyketone. Asymmetric versions of both CyP and EdY syntheses were achieved, based on enzymatic resolution strategy. Furthermore, preliminary results were obtained for the cross-coupling of CyP and EdY fragments precursors.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

Chemoselective Synthesis of β‑Ketophosphonates Using Lithiated α‑(Trimethylsilyl)methylphosphonate

A highly chemoselective synthesis of β-ketophosphonates from pentafluorophenyl esters and lithiated methyl α-(trimethylsilyl)­methylphosphonate has been developed. This mild lithiated phosphonate reagent allows the synthesis of functionalized β-ketophosphonates in the presence of unactivated esters with high yields. This method has been compared with the standard lithiated methylphosphonate reagent

Stereoselective Ring-Opening of gem -Difluorocyclopropanes: An Entry to Stereo-defined ( E , E )- and ( E , Z )-Conjugated Fluorodienes

International audienc

Strength by joining methods: combining synthesis with NMR, IR, and vibrational circular dichroism spectroscopy for the determination of the relative configuration in hemicalide

The relative configuration of a key subunit of hemicalide, a recently isolated, highly bioactive marine natural product having potent antiproliferative activity against a panel of human cancer cell lines, was assigned by combining stereocontrolled synthesis of model substrates with NMR, IR, and vibrational circular dichroism (VCD) spectroscopy. The assignment of the absolute configuration of asymmetric carbon center C42 in two structurally complex epimeric substructures containing six stereocenters by VCD analysis illustrates the power and reliability of combining methods

One-Pot Synthesis of 1,4-Disubstituted Pyrazoles from Arylglycines via Copper-Catalyzed Sydnone–Alkyne Cycloaddition Reaction

A robust method for constructing 1,4-pyrazoles from arylglycines was developed using the copper-catalyzed sydnone–alkyne cycloaddition reaction. The procedure offers a straightforward and general route to the pyrazole heterocycle through a three-step one-pot procedure

PET/Fluorescence Imaging: An Overview of the Chemical Strategies to Build Dual Imaging Tools

International audienceMolecular imaging is a biomedical research discipline that has quickly emerged to afford the observation, characterization, monitoring, and quantification of biomarkers and biological processes in living organism. It covers a large array of imaging techniques, each of which provides anatomical, functional, or metabolic information. Multimodality, as the combination of two or more of these techniques, has proven to be one of the best options to boost their individual properties, hence offering unprecedented tools for human health. In this review, we will focus on the combination of positron emission tomography and fluorescence imaging from the specific perspective of the chemical synthesis of dual imaging agents. Based on a detailed analysis of the literature, this review aims at giving a comprehensive overview of the chemical strategies implemented to build adequate imaging tools considering radiohalogens and radiometals as positron emitters, fluorescent dyes mostly emitting in the NIR window and all types of targeting vectors

Mise en place d'un modèle de cancer pulmonaire orthotopique pour la validation méthodologique par ImmunoTEP

International audienceLes cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) représentent environ 75 à 80 % des cancers bronchiques.La prise en charge personnalisée du cancer nécessite l’utilisation de biomarqueurs prédictifs de l’efficacité thérapeutique. Il est donc nécessaire de caractériser le microenvironnement tumoral de manière globale, c’est à dire corps entier, via l’imagerie par immuno-TEP qui regroupe la Tomographie par Emission de Positons (TEP) et l’utilisation d’anticorps. Cependant le développement de nouvelles méthodologies par immuno-TEP dans le CBNPC nécessite d’utiliser des modèles précliniques représentatifs du microenvironnement tumoral.Nous avons pour cela, développé et caractérisé deux modèles tumoraux syngéniques orthotopiques de CBNPC pour évaluer leur microenvironnement tumoral : (i) un premier modèle via une implantation transpulmonaire et un second modèle via une implantation sus-pleurale d’une lignée CBNPC murine. La lignée cellulaire choisie est la lignée CMT167, un carcinome pulmonaire de souris métastatique. La souche d’origine de cette lignée est la C57BL/6 NRj. Après analgésie et anesthésie de la souris, la voie a d’abord été réalisée sur le plan thoracique gauche de l’animal afin d’avoir accès au poumon gauche monolobé. L’injection des cellules que ce soit au niveau de la plèvre ou au niveau pulmonaire a été réalisée via une aiguille de 34G. La prise et la croissance tumorale ont été évaluées par imagerie TEP avec le radioligand métabolique couplé à la TomoDensitoMétrique (TDM). Le TEP-TDM permet de fixer des points d’arrêts en évaluant notamment la progression tumorale, en veillant à ne pas induire une détresse respiratoire. Ceci permet également de réduire le nombre d’animaux en ayant une réelle connaissance de la prise tumorale au cours du temps et d’éviter des euthanasies d’animaux n’ayant pas eu de prise tumorale.Quatre semaines post-injection, les tumeurs ont atteint un volume de ~150 mm3. Les tumeurs ont été prélevées pour analyser le microenvironnement tumoral par immunofluorescence (PD-L1 et CD8 notamment). L’injection suspleurale permettrait d’obtenir un microenvironnement tumoral plus localisé et plus reproductible entre différents groupes d’animaux. Des résultats complémentaires sont en cours d’acquisition pour différencier les deux modèles, notamment l’immunoTEP ciblant PD-L1

New fluorine-18 pretargeting PET imaging by bioorthogonal chlorosydnone–cycloalkyne click reaction

International audienceA PET pretargeting approach using strain-promoted sydnone–alkyne cycloaddition

Copper(I)-Catalyzed Cycloaddition of 4‑Bromosydnones and Alkynes for the Regioselective Synthesis of 1,4,5-Trisubstituted Pyrazoles

Copper-catalyzed cycloaddition of alkynes with 4-bromosydnones provides a convenient, mild, and regioselective method for the synthesis of a wide range of bromopyrazoles. The broad functional group tolerance of the cycloaddition reaction and further palladium-catalyzed cross-coupling reactions allowed the preparation of polyfunctionalized 1,4,5-pyrazoles that are otherwise difficult to obtain by conventional methods