Unintended impact of pharmacovigilance regulatory interventions: A systematic review

AIMS: Studies assessing the impact of pharmacovigilance regulatory interventions often focus on the expected (or intended) outcomes, while any possible unintended impact may be overlooked. The update of the Good Pharmacovigilance Practice guideline in 2017 elaborated on impact assessment, emphasizing the need also to assess possible unintended impact. This systematic literature review investigated how often the unintended impact of regulatory interventions was considered in publications of studies investigating pharmacovigilance regulatory interventions in Europe. METHODS: We conducted a systematic review of the literature on MEDLINE and EMBASE from 1 January 2012 to 28 February 2022 to identify publications that investigated the impact of regulatory interventions in Europe. The primary outcome of the study was the number of publications reporting assessments of unintended impact. In addition, we studied the characteristics of these publications, including the type of outcomes assessed, the analytical methods applied and the type of data used. RESULTS: In total, 96 publications were included in the analysis. The unintended impact of pharmacovigilance regulatory interventions was investigated in 23 of 96 publications (24%). The drug classes most frequently studied in the publications assessing unintended impact of regulatory interventions were oral glucose-lowering drugs (n = 6, 26%), opioids (n = 4, 17%), antidepressants (n = 4, 17%) and antipsychotics (n = 3, 13%). The reported methods to assess the unintended impact were interrupted time series (n = 10, 43%) and descriptive statistics with or without significance testing (n = 2 [9%] and n = 9 [39%], respectively). The outcomes selected for unintended impact assessments included the use of other drugs (n = 16, 70%), health outcomes (n = 8, 35%) and behavioural changes (n = 4, 17%). Most of the publications reported on the use of electronic health record databases (n = 13, 57%) or claims databases (n = 13, 57%), while registries were used in 4 publications (17%). CONCLUSION: The unintended impact of pharmacovigilance regulatory interventions was reported in only a quarter of identified publications. There was no apparent increase in attention to unintended impact assessments after the update of the Good Pharmacovigilance Practice guidelines

Evolution of National Guidelines on Medicines Used to Treat COVID-19 in Pregnancy in 2020-2022: A Scoping Review.

The lack of inclusion of pregnant women in clinical trials evaluating the effectiveness of medicines to treat COVID-19 has made it difficult to establish evidence-based treatment guidelines for pregnant women. Our aim was to provide a review of the evolution and updates of the national guidelines on medicines used in pregnant women with COVID-19 published by the obstetrician and gynecologists' societies in thirteen countries in 2020-2022. Based on the results of the RECOVERY (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy) trial, the national societies successively recommended against prescribing hydroxychloroquine, lopinavir-ritonavir and azithromycin. Guidelines for remdesivir differed completely between countries, from compassionate or conditional use to recommendation against. Nirmatrelvir-ritonavir was authorized in Australia and the UK only in research settings and was no longer recommended in the UK at the end of 2022. After initial reluctance to use corticosteroids, the results of the RECOVERY trial have enabled the recommendation of dexamethasone in case of severe COVID-19 since mid-2020. Some societies recommended prescribing tocilizumab to pregnant patients with hypoxia and systemic inflammation from June 2021. Anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies were authorized at the end of 2021 with conditional use in some countries, and then no longer recommended in Belgium and the USA at the end of 2022. The gradual convergence of the recommendations, although delayed compared to the general population, highlights the importance of the inclusion of pregnant women in clinical trials and of international collaboration to improve the pharmacological treatment of pregnant women with COVID-19

COVID-19-related medicine utilization study in pregnancy: The COVI-PREG cohort

AIM The objective of this study was to describe the use of COVID-19-related medicines during pregnancy and their evolution between the early/late periods of the pandemic. METHODS Pregnant women who tested positive for SARS-CoV-2 from March 2020 to July 2021 were included using the COVI-PREG registry. Exposure to the following COVID-19-related medicines was recorded: antibiotics, antivirals, hydroxychloroquine, corticosteroids, anti-interleukin-6 and immunoglobulins. We described the prevalence of medicines used, by trimester of pregnancy, maternal COVID-19 severity level and early/late period of the pandemic (before and after 1 July 2020). FINDINGS We included 1964 pregnant patients who tested positive for SARS-CoV-2. Overall, 10.4% (205/1964) received at least one COVID-19-related medicine including antibiotics (8.6%; 169/1694), corticosteroids (3.2%; 62/1964), antivirals (2.0%; 39/1964), hydroxychloroquine (1.4%; 27/1964) and anti-interleukin-6 (0.3%; 5/1964). The use of at least one COVID-19-related medicine was 3.1% (12/381) in asymptomatic individuals, 4.2% (52/1233) in outpatients, 19.7% (46/233) in inpatients without oxygen, 72.1% (44/61) in those requiring standard oxygen, 95.7% (22/23) in those requiring high flow oxygen, 96.2% (25/26) in patients who required intubation and 57.1% (4/7) among patients who died. The proportion who received medicines to treat COVID-19 was higher before than after July 2020 (16.7% vs. 7.7%). Antibiotics, antivirals and hydroxychloroquine had lower rates of use during the late period. CONCLUSION Medicine use in pregnancy increased with disease severity. The trend towards increased use of corticosteroids seems to be aligned with changing guidelines. Evidence is still needed regarding the effectiveness and safety of COVID-19-related medicines in pregnancy

Evolution of National Guidelines on Medicines Used to Treat COVID-19 in Pregnancy in 2020-2022: A Scoping Review

The lack of inclusion of pregnant women in clinical trials evaluating the effectiveness of medicines to treat COVID-19 has made it difficult to establish evidence-based treatment guidelines for pregnant women. Our aim was to provide a review of the evolution and updates of the national guidelines on medicines used in pregnant women with COVID-19 published by the obstetrician and gynecologists' societies in thirteen countries in 2020-2022. Based on the results of the RECOVERY (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy) trial, the national societies successively recommended against prescribing hydroxychloroquine, lopinavir-ritonavir and azithromycin. Guidelines for remdesivir differed completely between countries, from compassionate or conditional use to recommendation against. Nirmatrelvir-ritonavir was authorized in Australia and the UK only in research settings and was no longer recommended in the UK at the end of 2022. After initial reluctance to use corticosteroids, the results of the RECOVERY trial have enabled the recommendation of dexamethasone in case of severe COVID-19 since mid-2020. Some societies recommended prescribing tocilizumab to pregnant patients with hypoxia and systemic inflammation from June 2021. Anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies were authorized at the end of 2021 with conditional use in some countries, and then no longer recommended in Belgium and the USA at the end of 2022. The gradual convergence of the recommendations, although delayed compared to the general population, highlights the importance of the inclusion of pregnant women in clinical trials and of international collaboration to improve the pharmacological treatment of pregnant women with COVID-19

Evolution of National Guidelines on Medicines Used to Treat COVID-19 in Pregnancy in 2020-2022: A Scoping Review

The lack of inclusion of pregnant women in clinical trials evaluating the effectiveness of medicines to treat COVID-19 has made it difficult to establish evidence-based treatment guidelines for pregnant women. Our aim was to provide a review of the evolution and updates of the national guidelines on medicines used in pregnant women with COVID-19 published by the obstetrician and gynecologists' societies in thirteen countries in 2020-2022. Based on the results of the RECOVERY (Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy) trial, the national societies successively recommended against prescribing hydroxychloroquine, lopinavir-ritonavir and azithromycin. Guidelines for remdesivir differed completely between countries, from compassionate or conditional use to recommendation against. Nirmatrelvir-ritonavir was authorized in Australia and the UK only in research settings and was no longer recommended in the UK at the end of 2022. After initial reluctance to use corticosteroids, the results of the RECOVERY trial have enabled the recommendation of dexamethasone in case of severe COVID-19 since mid-2020. Some societies recommended prescribing tocilizumab to pregnant patients with hypoxia and systemic inflammation from June 2021. Anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibodies were authorized at the end of 2021 with conditional use in some countries, and then no longer recommended in Belgium and the USA at the end of 2022. The gradual convergence of the recommendations, although delayed compared to the general population, highlights the importance of the inclusion of pregnant women in clinical trials and of international collaboration to improve the pharmacological treatment of pregnant women with COVID-19

Contemporary radiation doses in interventional cardiology: a nationwide study of patient doses in Finland

The amount of interventional procedures such as percutaneous coronary intervention (PCI), transcatheter aortic valve implantation (TAVI), pacemaker implantation (PI) and ablations has increased within the previous decade. Simultaneously, novel fluoroscopy mainframes enable lower radiation doses for patients and operators. Therefore, there is a need to update the existing diagnostic reference levels (DRLs) and propose new ones for common or recently introduced procedures. We sought to assess patient radiation doses in interventional cardiology in a large sample from seven hospitals across Finland between 2014 and 2016. Data were used to set updated national DRLs for coronary angiographies (kerma-air product (KAP) 30 Gycm2) and PCIs (KAP 75 cm2), and novel levels for PIs (KAP 3.5 Gycm2), atrial fibrillation ablation procedures (KAP 25 Gycm2) and TAVI (KAP 90 Gycm2). Tentative KAP values were set for implantations of cardiac resynchronization therapy devices (CRT, KAP 22 Gycm2), electrophysiological treatment of atrioventricular nodal re-entry tachycardia (6 Gycm2) and atrial flutter procedures (KAP 16 Gycm2). The values for TAVI and CRT device implantation are published for the first time on national level. Dose from image acquisition (cine) constitutes the major part of the total dose in coronary and atrial fibrillation ablation procedures. For TAVI, patient weight is a good predictor of patient dose.</p

Observational studies on skin cancer risk : focus on genetics, alcohol and phototoxic medicines

This doctoral dissertation summarises current knowledge on risk factors for the most common types of skin cancer and describes some of the important methodological challenges related to research on skin cancer aetiology. The three original studies each assess a different type of risk factor for cutaneous squamous cell carcinoma (SCC) or cutaneous malignant melanoma (CM) using large data sources in the USA and/or the Netherlands. Study I was one of the first published genome-wide association studies on SCC. The most significant finding was the association between a single nucleotide polymorphism (SNP) rs8063761 in the DEF8 gene and SCC, which has since been replicated by other research groups. The role of the DEF8 gene in skin carcinogenesis is yet to be determined. A single finding from a genome-wide association study with a modest effect size has no clinical value in screening individuals at high risk for SCC. It can, however, be useful when constructing polygenic risk scores to predict an individual’s genetic predisposition to SCC development. Study II was a large cohort study with time-dependent variables to investigate the association between alcohol intake and SCC. Alcohol consumption was associated with SCC and SCC in situ in a dose-dependent manner in men and women. The results of this study also suggest an association between white wine consumption and SCC, when the analyses were adjusted for the total alcohol intake. However, residual confounding by other factors, such as time spent in the sun, cannot be ruled out. Alcohol use is a modifiable risk factor for many cancers and other diseases, and its use should be minimised. Study III reports an association between the use of phototoxic quinolone antibiotics and propionic acid derivative analgesics, and CM. Even short-term use may be relevant, and the risk estimates were different for men and women. It cannot, however, be excluded that the detected associations are partly due to bias or confounding by unmeasured factors. Although the relationship between phototoxic reactions and development of CM is still a topic of debate, phototoxic reactions themselves can cause significant morbidity. Healthcare professionals should therefore advise patients to avoid sun exposure while taking phototoxic drugs. Identifying and assessing risk factors for skin cancer is methodologically challenging due to lacking knowledge on relevant exposure time periods and often incomplete or absent information on exposure to UV radiation and other known strong predictors of skin cancer, such as skin phenotype and the use of immunosuppressants. The data source used in etiologic skin cancer research should, ideally, include information on the known risk factors and validated skin cancer diagnosis and allow for careful examination of relevant exposure time periods.  Väitöskirjassa tutkittiin yleisimpien ihosyöpälajien riskitekijöitä ja niiden tutkimista ja tutkimusnäyttöä. Väitöskirjaan sisältyvät kolme osatutkimusta arvioivat erityyppisten riskitekijöiden yhteyttä ihon okasolusyöpään tai pahanlaatuiseen melanoomaan epidemiologisia tutkimusmenetelmiä soveltaen. Aineistoina käytettiin hollantilaisia ja yhdysvaltalaisia suuria tietokantoja. Ensimmäisen osatyön tavoitteena oli löytää uusia ihon okasolusyövälle altistavia geenialueita. Merkittävin tutkimustulos oli yhteys DEF8-geenin koodaamattomassa osassa sijaitsevan yhden nukleotidin polymorfismin (SNP rs8063761) ja okasolusyövän välillä. Muut tutkimusryhmät ovat sittemmin onnistuneet vahvistamaan tämän löydöksen eri tutkimusaineistoissa. DEF8-geenin rooli okasolusyövän synnyssä on vielä tuntematon. Genominlaajuisessa assosiaatioanalyysissä löydetystä yksittäisestä SNP:stä ei ole suoranaista kliinistä hyötyä, mutta se voi olla hyödyllinen osana monigeenisiä riskimittareita, joilla pyritään ennustamaan yksilön perinnöllinen riski sairastua okasolusyöpään. Toisen osatyön tulokset osoittivat, että alkoholin kulutus on yhteydessä lisääntyneeseen riskiin sairastua okasolusyöpään tai sen esiasteeseen. Tutkimuksessa saatiin myös viitteitä valkoviinin nauttimisen ja okasolusyövän välisestä yhteydestä, kun alko¬holin kokonaiskäyttö otettiin huo¬mioon analyyseissa. Tämä tutkimus antoi tärkeää näyttöä alkoholin käytön ja okasolusyövän yhteydestä, vaikka sekoittavien tekijöiden, kuten auringossa vietetyn ajan, (osittaista) vaikutusta edellä mainittuihin tuloksiin ei voida sulkea pois. Alkoholin käyttöä tulisi joka tapauksessa rajoittaa, koska se on monien syöpien ja muiden sairauksien riskitekijä. Kolmannessa osatyössä havaittiin, että eräät fototoksisiksi tiedetyt lääkkeet ovat yhteydessä riskiin sairastua ihon melanoomaan. Osatyön tulokset antavat viitteitä siitä, että jopa lyhytaikainen kinoloniantibioottien tai propionihappojohdannaisten ryhmään kuuluvien kipulääkkeiden käyttö saattaa lisätä ihosyöpäriskiä ja että sukupuoli voi vaikuttaa riskin suuruuteen. Sekoittavien tekijöi¬den tai harhan vaikutusta edellä mainit¬tuihin tuloksiin ei kuitenkaan voida sulkea pois. Vaikka lääkkeiden aiheuttamien fototoksisten reaktioiden ja ihon melanooman kehittymisen välinen suhde on edelleen vahvistamatta, terveydenhuollon ammattilaisten tulisi neuvoa fototoksisia lääkkeitä käyttäviä potilaita välttämään ihon liikaa altistamista (auringon) ultraviolettisäteilylle. Ihosyövän riskitekijöiden tutkiminen on haastavaa, koska ihosyövän kehittymisen kannalta merkitykselliset altistusajat ovat yleensä epäselviä ja tieto tärkeimmästä riskitekijästä, ultraviolettisäteilylle altistumisesta ja ihon palamisesta, on usein puutteellista. Etiologisessa ihosyöpätutkimuksessa käytettävän tietolähteen tulisi mieluiten sisältää luotettavaa tietoa ihosyövän diagnoosista ja sallia relevanttien altistusjaksojen huolellinen tarkastelu. Analyysiin tulisi sisällyttää tietoa muista tärkeistä ihosyövän riskitekijöistä, kuten sukupuolesta, iästä, ihotyypistä, immuunipuolustusta hillitsevien lääkkeiden käytöstä sekä UV-altistuksesta eri ikäkausina

Suomalaisten nykyapteekkien nimet : Apteekkinimistön funktionaalis-semanttinen analyysi

Tutkielma käsittelee suomalaisten apteekkien nimiä vuoden 2024 alussa. Aineisto perustuu Fimean apteekkirekisteriin ja kattaa 639 pääapteekin nimeä, joita tarkastellaan apteekin logon tekstiin perustuvassa muodossa. Tutkielma sisältää myös verkkohakujen avulla kerättyä tietoa apteekkien nimeämisperusteista. Työssä selvitetään, millaisia suomalaisten apteekkien käyttönimet ovat rakenteeltaan, merkityksiltään ja funktioiltaan. Lisäksi tarkastellaan paikallisuuden ja lähipalvelukonseptin näkymistä apteekkien nimissä. Analyysi on sekä kvalitatiivista että kvantitatiivista kielentutkimusta ja perustuu ensisijaisesti yritysnimien funktionaalis-semanttiseen analyysimenetelmään. Nimet jaetaan nimenosiin, joita ovat tässä aineistossa liikeideaa ilmaiseva nimenosa, yksilöivä nimenosa ja selventävä täydennysosa. Analyysi osoittaa, että suomalaisten apteekkien nimet ovat pääosin suomenkielisiä ja sisältävät vain vähän vierasperäisiä nimielementtejä (Apteekki Primavera) ja vieraita grafeemeja (Apteekki Elixir). Nimissä esiintyy runsaasti yritysnimien oikeinkirjoituksen norminvastaisuuksia erityisesti yhdysmerkin ja ison alkukirjaimen käytössä, ja apteekki saattaa käyttää nimestään useampaa eri muotoa. Yleisin yksilöivä nimenosa apteekin nimessä on propri (77 %), erityisesti kuntaa tai kaupunkia pienemmän alueen asutusnimi (Ristiinan Apteekki), joka esiintyy 34 prosentissa nimistä. Kauppakeskusnimi on yksilöivänä nimenosana 7,4 prosentissa apteekkien nimistä (Apteekki Manhattan). Nimistä lähes 23 prosenttia sisältää yksilöivänä nimenosana leksikaalista merkitystä kantavan ilmauksen, joka on aineistossani joko appellatiivi, adjektiivi, numeraali tai adverbi. Nimissä esiintyvien appellatiivien teemat ovat moninaisia: niitä ovat esimerkiksi Suomen luonnossa esiintyvien eläinten ja kasvien nimet (Kontioapteekki, Apila Apteekki), esineet (Ankkuriapteekki) ja luonnonilmiöt (Aurinko Apteekki Riihimäki). Nimissä yleisimmin esiintyvät adjektiivit uusi, vanha ja ensimmäinen viittaavat apteekin perustamisjärjestykseen sijaintipaikkakunnalla. Kaikissa nimissä esiintyy liikeideaa ilmaisevana osana sana apteekki tai apotek(et). Yritysmuodon ilmaisevaa nimenosaa ei esiinny yhdessäkään nimessä, eikä nimien joukossa ole ainoastaan yksilöivästä nimenosasta muodostuvia nimiä. Jos apteekin nimessä on selventävä täydennysosa, se on joko paikannimi tai järjestysluku. Nimenosat voivat olla missä tahansa järjestyksessä, mutta yleisin (68 %) nimenmuodostusmalli on nimi, jossa on genetiivimuotoinen paikannimi liikeideaa ilmaisevan osan edellä (Toejoen apteekki). Toiseksi yleisin (14 %) on sellainen nimi, jossa yksilöivän nimenosan ja liikeideaa ilmaisevan nimenosan edellä on genetiivimuotoinen selventävä täydennysosa, yleensä apteekin sijaintipaikkakunnan nimi (Seinäjoen Alvar apteekki). Apteekkien nimenosilla on tarkoitteeseensa yleensä suora tai epäsuora merkityssuhde. Suora merkityssuhde perustuu useimmiten apteekin sijaintiin. Epäsuora merkityssuhde perustuu esimerkiksi alueen topografisiin piirteisiin (Lakeus Apteekki), paikkakunnan merkkihenkilöihin (Lieksan Pietari-apteekki) tai symboliikkaan (Omega Apteekki). Tekosanoja esiintyy vain neljän apteekin nimessä, ja niillä on pakattu merkityssuhde tarkoitteeseensa (Tammedica Apteekki). Katkaistu suhde tarkoitteeseen on niillä kolmella nimellä, joissa esiintyy numeraali (Apteekki 360), sekä sellaisilla nimillä kuin Apteekki Primavera, jonka yksilöivä nimenosa ei viittaa itse apteekkiyritykseen tai sen tuotteisiin tai palveluihin. Suoraan merkityssuhteeseen perustuvien informatiivisen ja käytännöllisen funktion lisäksi apteekkien nimillä on ainakin houkuttelevia, individualisoivia ja integroivia funktioita. Nykyapteekkien nimissä näkyy erityisesti se, että apteekit ovat lähipalveluita, ”oman kylän apteekkeja”, ja nimistä ainakin 92 prosenttia sisältää paikallisuuteen viittaavan ilmauksen. Kaiken kaikkiaan apteekkinimistö noudattaa edelleen pääosin jo 1800-luvulla vakiintunutta nimeämismallia, joka perustuu ensisijaisesti apteekin sijaintiin ja viittaa paikallisuuteen eksplisiittisesti. Perinteisten nimien lisäksi apteekkinimistöstä löytyy kuitenkin myös implisiittisesti paikallisuuteen viittaavia nimiä, jotka perustuvat murreilmaukseen (Moroapteekki Tesoma) tai muuhun paikallisuuden viittaukseen (Kruunu-Apteekki Loviisassa) sekä sellaisia nimiä, joiden ensisijaisena tarkoituksena lienee tuottaa hyvinvoinnin edistämiseen (Hyvinvointi Apteekki), hyvään palveluun (Priima apteekki) tai ihmisläheisyyteen (Apteekkisydän) liittyviä mielikuvia. Lähipalvelukonsepti näkyy erityisen selkeästi sellaisissa nimissä, jotka yhdistävät paikannimen ja jonkin muun saavutettavuuteen, läheisyyteen tai tuttuuteen viittaavan nimiaineksen, kuten Lähiapteekki Järvenpää, Mankkaan OMA Apteekki ja Mäntsälän Kotoapteekki

Unintended impact of pharmacovigilance regulatory interventions: a systematic review. Supplementary material.

Additional data and other material related to our systematic review of the unintended impact of pharmacovigilance regulatory intervention