Synthesis and X-ray crystallography of (1R,3aR,7aR)-1-((S)-1-((2R,5S)-5-(3-hydroxypentan-3-yl)tetrahydrofuran-2-yl)ethyl)-7a-methyloctahydro-4H-inden-4-one

The crystal of the title compound, C21H36O3 contains an oxolane ring, and six defined stereocenters which are unambigously established by the crystallography study. A three dimensional supramolecular architecture is ensured by hydrogen bonds from the hydroxy group which is both engaged in inter (O-H···O2) and intramolecular C-H···O-H) hydrogen bonds. Weak C-H···O=C hydrogen bonds are involved also into the consolidation of the network

Higher COVID-19 pneumonia risk associated with anti-IFN-α than with anti-IFN-ω auto-Abs in children

We found that 19 (10.4%) of 183 unvaccinated children hospitalized for COVID-19 pneumonia had autoantibodies (auto-Abs) neutralizing type I IFNs (IFN-alpha 2 in 10 patients: IFN-alpha 2 only in three, IFN-alpha 2 plus IFN-omega in five, and IFN-alpha 2, IFN-omega plus IFN-beta in two; IFN-omega only in nine patients). Seven children (3.8%) had Abs neutralizing at least 10 ng/ml of one IFN, whereas the other 12 (6.6%) had Abs neutralizing only 100 pg/ml. The auto-Abs neutralized both unglycosylated and glycosylated IFNs. We also detected auto-Abs neutralizing 100 pg/ml IFN-alpha 2 in 4 of 2,267 uninfected children (0.2%) and auto-Abs neutralizing IFN-omega in 45 children (2%). The odds ratios (ORs) for life-threatening COVID-19 pneumonia were, therefore, higher for auto-Abs neutralizing IFN-alpha 2 only (OR [95% CI] = 67.6 [5.7-9,196.6]) than for auto-Abs neutralizing IFN-. only (OR [95% CI] = 2.6 [1.2-5.3]). ORs were also higher for auto-Abs neutralizing high concentrations (OR [95% CI] = 12.9 [4.6-35.9]) than for those neutralizing low concentrations (OR [95% CI] = 5.5 [3.1-9.6]) of IFN-omega and/or IFN-alpha 2

Synthesis of Gemini calcitriol and cholesterol type analogs

Vitamin D is present in many forms of primitive life and has lasted for more than 750 million years. Phytoplankton, zooplankton and most of the plants and animals which are exposed to sunlight, have the ability to synthesize it. Its presence in the organism is of vital importance, in the case of animals it is vitamin D3 or cholecalciferol which performs its biological functions through its active form, 1⍺,25-dihydroxyvitamin D3 or calcitriol. Among the biological functions, calcium and phosphorus homeostasis stands out, thus promoting its intestinal absorption and which facilitating bone mineralization, these being the classical functions of 1⍺,25-(OH)2-D3 which occur in cells of the intestine, bone, kidney and parathyroid gland. In addition to these classical functions, vitamin D3 also has other (non-classical) functions in which other organs and systems are involved, as evidenced by the fact that the vitamin D receptor (VDR) is present in cells of different tissues (skin, skeleton, digestive tract, heart, lungs, immune system, colon, etc.), these functions include cell proliferation, cell differentiation, apoptosis and the regulation of the immune system. Non-classical activities are related to the intense search for new analogues, both chemically and pharmacologically. The limitation of the therapeutic use of the hormone calcitriol as a drug against diseases such as osteoporosis, psoriasis, renal osteodystrophy, rickets and various types of cancer (prostate, breast, leukemia, colon) focuses on its calcemic effects (hypercalcemia), among which is the calcification of soft tissues. This prompted the search for new calcitriol analogues with a low calcifying effect and that preserve or increase the effects of therapeutic interest. Despite the great advances made in the treatment of these diseases, which improved the quality of life and extended survival in some types of cancer, it is still very necessary to deepen the search for novel therapies by evaluating new compounds. In the present thesis, mainly Gemini type analogues have been synthesized. They have a double side chain and show a great improvement in selectivity, since they have a low calcemic effect and enhance the antiproliferative effects compared to other types of analogues. Part of this work focuses on the design of a synthetic route for the already known Gemini UVB1 analogue, of which there is evidence of its potential application in the treatment of colorectal cancer. Since the analogue with the inverted configuration in C20 show interesting properties, the synthesis of 20-epi-UVB1 was also carried out from the aforementioned synthetic route as well as the design of a new one for 20-epi analogues with a single side chain. Finally, we tried to synthesize analogues with one sulfur atom in the side chain in C22, obtaining unexpected results. On the other hand, recent studies have demonstrated that a type of nuclear receptors, Retinoic acid receptor-related Orphan Receptors (RORs), with unknown natural ligands, could be regulated by synthetic ligands, thus emerging as important drug targets for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, etc. One of the families of compounds that have been shown to act on RORs are steroids, specifically the hydroxiderivatives of cholesterol. Thus, in this work we used the methodology developed in our research group to obtain Gemini type vitamin D analogues in the synthesis of Gemini cholesterol analogues.Part of this work focuses on the design of a synthetic route for the already known Gemini UVB1 analogue, of which there is evidence of its potential application in the treatment of colorectal cancer. Since the analogue with the inverted configuration in C20 show interesting properties, the synthesis of 20-epi-UVB1 was also carried out from the aforementioned synthetic route as well as the design of a new one for 20-epi analogues with a single side chain. Finally, we tried to synthesize analogues with one sulfur atom in the side chain in C22, obtaining unexpected results. On the other hand, recent studies have demonstrated that a type of nuclear receptors, Retinoic acid receptor-related Orphan Receptors (RORs), with unknown natural ligands, could be regulated by synthetic ligands, thus emerging as important drug targets for the treatment of multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, psoriasis, etc. One of the families of compounds that have been shown to act on RORs are steroids, specifically the hydroxiderivatives of cholesterol. Thus, in this work we used the methodology developed in our research group to obtain Gemini type vitamin D analogues in the synthesis of Gemini cholesterol analogues. As mentioned above we have prepared different cholesterol analogues with modifications in the side chain with potential activity on this type of receptors, among those are 6 Gemini type; Gemini cholesterol, two hydroxyderivatives and three azaderivatives; as well as 20-epi-cholesterol.La vitamina D se encuentra presente en numerosas formas de vida primitiva y ha perdurado por más de 750 millones de años. El fitoplancton, el zooplancton y la mayor parte de las plantas y animales que están expuestos a los rayos solares, poseen la capacidad de sintetizarla. Su presencia en el organismo es de vital importancia, en el caso de los animales es la vitamina D3 o colecalciferol la que desempeña sus funciones biológicas a través de su forma activa, la 1⍺,25-dihidroxivitamina D3 o calcitriol. Entre las funciones biológicas destaca la homeostasis del calcio y del fósforo, promoviendo de este modo su absorción intestinal y facilitando así la mineralización de los huesos, estas son las funciones clásicas de la 1⍺,25-(OH)2-D3 y se producen en células del intestino, hueso, riñón y glándula paratiroidea. Además de estas funciones clásicas, la vitamina D3 posee también otras funciones (no clásicas) en las que están implicados otros órganos y sistemas, como demuestra el hecho de que el receptor de la vitamina D (VDR) esté presente en células de diferentes tejidos (piel, esqueleto, tracto digestivo, corazón, pulmones, sistema inmunológico, colon, etc.), entre estas funciones destacan la proliferación celular, diferenciación celular, apoptosis y la regulación del sistema inmune. Son las actividades no clásicas las relacionadas con la intensa búsqueda de nuevos análogos, tanto desde el punto de vista químico como farmacológico. La limitación del uso terapeutico de la hormona calcitriol como fármaco frente a enfermedades como la osteoporosis, psoriasis, osteodistrofia renal, raquitismo y diversos tipos de cáncer (próstata, mama, leucemia, colon) se centra en los efectos calcémicos que produce (hipercalcemia), entre los que se encuentra la calcificación de los tejidos blandos. Esto es lo que ha promovido en la búsqueda de nuevos análogos del calcitriol con un bajo efecto calcificante y que conserven o incrementen los efectos de interés terapéutico. A pesar de los grandes avances logrados en el tratamiento de estas enfermedades, que mejoraron la calidad de vida y alargaron la supervivencia en algunos tipos de cáncer, aún resulta muy necesario profundizar la búsqueda de terapias novedosas evaluando nuevos ompuestos. En la presente tesis, se han sintetizado principalmente análogos de tipo Gemini, los cuales cuentan con una doble cadena lateral y muestran una gran mejora en cuanto a selectividad, ya que poseen un bajo efecto calcémico y potencian los efectos antiproliferativos en comparación a otro tipo de análogos. Parte de este trabajo se centra en el diseño de una ruta sintética para el ya conocido análogo de tipo Gemini UVB1, del cual existen evidencias de su potencial aplicación en el tratamiento del cáncer colorrectal. Ya que los análogos con la configuración invertida en C20 muestran interesantes ropiedades, también se realizó la síntesis de 20-epi-UVB1 utilizando la ruta anteriormente mencionada y se diseñó otra nueva para análogos 20-epi con una sola cadena lateral. Por último se exploró la síntesis de análogos con un átomo de azufre en la cadena lateral en C22, obteniendose inesperados resultados. Por otro lado, recientes estudios han demostrado que una clase de receptores nucleares, los receptores huerfanos relacionados con el receptor del ácido retinoico (RORs), para los cuales se desconocen ligandos naturales, podrían estar regulados en algunos casos por ligandos sintéticos. Por lo tanto surge un gran interés farmacológico para el tratamiento de enfermedades como la esclerosis múltiple, la psoriasis, etc. Una de las familias de compuestos que han demostrado actuar sobre los RORs son los esteroides, especificamente los hidroxiderivados del colesterol. Así en este trabajo se ha empleado la metodología desarrollada en nuestro grupo de investigación para la obtención de análogos de vitamina D tipo Gemini, en la síntesis de análogos del colesterol tipo Gemini. Por lo mencionado anteriormente se han preparado diferentes análogos con modificaciones en la cadena lateral con potencial actividad biológica en este tipo de receptores, entre los que se encuentran 6 de tipo Gemini; el Gemini colesterol, dos hidroxiderivados y tres azaderivados; así como el 20-epi-colesterolA vitamina D está presente nas moitas formas de vida primitiva dende hai máis de 750 millóns de anos. O fitoplancto, o zooplancto e a maioría das plantas e animais que están expostos á luz solar teñen a capacidade de sintetizalo. A súa presenza no organismo é de vital importancia; no caso dos animais é a vitamina D3 ou o colecalciferol o que desempeña as súas funcións biolóxicas a través da súa forma activa, o 1⍺,25-dihidroxivitamina D3 ou calcitriol. As funcións biolóxicas inclúen a homeostase do calcio e fósforo, favorecendo así a súa absorción intestinal e facilitando a mineralización ósea, estas son as clásicas funcións de 1⍺,25-(OH)2-D3 e ocorren en células do intestino, ósos, ril e glándula paratiroide. Ademais destas funcións clásicas, a vitamina D3 tamén ten outras funcións (non clásicas) nas que están implicados outros órganos e sistemas, como demostra o feito de que o receptor da vitamina D (VDR) está presente en células de diferentes tecidos (pel, esqueleto, tracto dixestivo, corazón, pulmóns, sistema inmunitario, colon, etc.), entre estas funcións están a proliferación celular, a diferenciación celular, a apoptose e a regulación do sistema inmune. As actividades non clásicas están relacionadas coa busca intensa de novos análogos, tanto químicamente como farmacolóxicamente. A limitación do uso terapéutico da hormona calcitriol como fármaco contra enfermidades como a osteoporose, psoriase, osteodistrofia renal, raquitismo e varios tipos de cancro (próstata, mama, leucemia, colon) céntrase nos efectos calcémicos que produce (hipercalcemia), entre os que está a calcificación dos tecidos brandos. Isto é o que impulsou a busca de novos análogos de calcitriol de baixo efecto calcificante e que preserven ou aumenten os efectos de interese terapéutico. A pesar dos grandes avances no tratamento destas enfermidades, que melloraron a calidade de vida e prolongaron a supervivencia nalgúns tipos de cancro, aínda é moi necesario afondar na busca de novas terapias valorando novos compostos. Na presente tese, sintetizáronse principalmente análogos tipo Gemini, que teñen unha dobre cadea lateral e mostran unha gran mellora na selectividade, xa que teñen un efecto calcémico baixo e potencian os efectos antiproliferativos en comparación con outro tipo de análogos. Parte deste traballo céntrase no deseño dunha ruta sintética para o xa coñecido análogo Gemini UVB1, do que hai evidencias da súa potencial aplicación no tratamento do cancro colorrectal. Dado que os análogos coa configuración invertida en C20 mostran propiedades interesantes, a síntese de 20-epi-UVB1 tamén realizouse dende a ruta sintética antes mencionada así como o deseño dunha nova para análogos 20-epi cunha única cadea lateral. Finalmente, explorouse a síntesis de análogos cun átomo de xofre na cadea lateral en C22, obtendo resultados inesperados. Por outra banda, estudos recentes demostraron que unha clase de receptores nucleares, receptores orfos relacionados co receptor do ácido retinoico (RORs), para os que se descoñecen ligandos naturais, poderían ser regulados nalgúns casos por ligandos sintéticos. Polo tanto xorde un gran interese farmacolóxico para o tratamento de enfermidades como a esclerose múltiple, a psoriase, etc. Unha das familias de compostos que se demostrou que actúan nos ROR son os esteroides, especialmente os hidroxiderivados do colesterol. Así, neste traballo utilizamos a metodoloxía descuberta no noso grupo de investigación para obter análogos de vitamina D tipo Gemini, na síntese de análogos de colesterol tipo Gemini. Polo mencionado con anterioridade, preparáronse diferentes análogos con modificacións na cadea lateral con potencial actividade biolóxica neste tipo de receptores, entre os que 6 son de tipo Gemini; Gemini colesterol, dous hidroxiderivados e tres azaderivados; así coma o 20-epi-colesterol

Crystal structure of (20S)-21-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl]-20-(4-methylpentyl)-5-pregnen-3β-ol with an unknown solvate

In the title cholesterol analogue, [systematic name: (3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-17-{(S)-1-[4-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl]-6-methylheptan-2-yl}-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol] C32H53N3O2, a new chain, including an intermediate triazole and a tertiary hydroxyl group in the terminal position, has been added at position 20 inducing a change in its stereochemistry. In the crystal, molecules are linked by O—H...O and O—H...N hydrogen bonds, forming layers lying parallel to (-201) and enclosing R44(36) ring motifs. The isopropyl group is disordered about two positions with a refined occupancy ratio of 0.763 (5):0.237 (5). A region of disordered electron density was corrected for using the SQUEEZE routine in PLATON (Spek (2015). Acta Cryst. C71, 9–18). The given chemical formula and other crystal data do not take into account the unknown solvent molecule(s)

From Hydrindane to Decalin: A Mild Transformation through a Dyotropic Ring Expansion

An unexpected ring expansion converting hydrindane cores into decalins has been observed. The process occurs under very mild conditions and with exquisite transfer of chiral information. The ring expansion provides access to decorated decalins with complete stereocontrol. The reaction mechanism is studied in order to gain insight into the underlying causes for the low thermal requirements in this reaction and the nature of the chirality transfer process. Interestingly, both result from an unprecedented dyotropic reaction involving a mesylate group

From Hydrindane to Decalin: A Mild Transformation through a Dyotropic Ring Expansion

An unexpected ring expansion converting hydrindane cores into decalins has been observed. The process occurs under very mild conditions and with exquisite transfer of chiral information. The ring expansion provides access to decorated decalins with complete stereocontrol. The reaction mechanism is studied in order to gain insight into the underlying causes for the low thermal requirements in this reaction and the nature of the chirality transfer process. Interestingly, both result from an unprecedented dyotropic reaction involving a mesylate group

Design, Synthesis, and Biological Evaluation of New Type of Gemini Analogues with a Cyclopropane Moiety in Their Side Chain

International audienceWe synthesized two new gemini analogues UG-480 and UG-481 that incorporate a modified longer side chain containing a cyclopropane group. The evaluation of the bioactivities of the two gemini analogues indicated that the 17,20 threo (20S) compound, UG-480, is the most active one and as active as 1,25(OH)2D3. Docking and MD data showed that the compounds bind efficiently to VDR with UG-480 forming an energetically more favorable interaction with His397. Structural analysis indicated that whereas the UG-480 compound efficiently stabilizes the active VDR conformation, it induces conformational changes in H6-H7 VDR region that are greater than those induced by the parental Gemini and that this is due to the occupancy of the secondary channel by its modified side chain

Diseño, síntesis y evaluación biológica de análogos del calcitriol con un anillo oxolano en su cadena lateral

El 1a,25-dihidroxivitamina D3 (calcitriol) presenta acciones antineoplásicas en varios tipos de cáncer pero su utilidad como agente antitumoral es limitada debido a su actividad hipercalcemiante. Se han sintetizado diversos análogos del calcitriol en búsqueda de alguno que demuestre actividad antitumoral sin producir efectos calcémicos. El objetivo de este trabajo es el diseño y síntesis de nuevos análogos del calcitriol con un anillo oxolano en la cadena lateral y su posterior evaluación biológica en ensayos de calcemia y de viabilidad y migración celular, comparando los efectos de los mismos con los ejercidos por el calcitriol. Los análogos AM-27, AM-28, ZG-610, ZG- 611, AM-122, AM-123, AM-86, AM-93 se sintetizaron poniendo a punto una ruta sintética que parte como sustrato inicial del Diol de Inhoffen-Lythgoe y que permite obtener intermedios sintéticos clave, dándonos acceso a un abanico de pares de epímeros de análogos del calcitrol con un anillo oxolano en su cadena lateral de una manera rápida, versátil y con buenos rendimientos. Se evaluó la actividad hipercalcemiante de los nuevos análogos utilizando ratones CF1, a los cuales se les administraron intraperitonealmente dosis de 5 μg/kg peso diariamente durante 4 días. Ninguno de los análogos generó hipercalcemia a la dosis ensayada (ANOVA, p>0,05). Se observó una disminución de la viabilidad celular de la línea HCT116 (carcinoma colorrectal) con AM-86 (ANOVA, p<0,001) y ZG-610 (p<0,05) y una reducción de la migración celular con AM-86 (p<0,05), ZG-610 (p<0,05), AM-123 (p<0,001) y AM-93 (p<0,01). En la línea celular LM3 (adenocarcinoma mamario) los análogos AM-86, ZG-610 y AM-122 ensayados hasta el momento no demostraron poseer efecto en la migración celular. En conclusión, los resultados sugieren que la modificación de la cadena lateral del calcitriol con un anillo oxolano genera derivados que no inducen hipercalcemia,algunos de los cuales demuestran ejercer efectos antitumoralesFil: Martínez Dominguez, Andrea. Universidad de Vigo; EspañaFil: Santalla, Hugo. Universidad de Vigo; EspañaFil: Lois, Marcos. Universidad de Vigo; EspañaFil: Ferronato, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Obiol, Diego Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Gómez, Generosa. Universidad de Vigo; EspañaFil: Fall, Yagamare. Universidad de Vigo; EspañaFil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Facchinetti, Maria Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaLX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); Sociedad Argentina de Fisiología (SAFIS)Mar del PlataArgentinaSociedad Argentina de Investigación ClínicaSociedad Argentina de Fisiologí

Structural analysis and biological activities of C25-amino and C25-nitro vitamin D analogs

Intense synthetic efforts have been directed towards the development of noncalcemic analogs of 1,25-dihydroxyvitamin D3. We describe here the structural analysis and biological evaluation of two derivatives of 1,25-dihydroxyvitamin D3 with modifications limited to the replacement of the 25-hydroxyl group by a 25-amino or 25-nitro groups. Both compounds are agonists of the vitamin D receptor. They mediate biological effects similar to 1,25-dihydroxyvitamin D3, the 25-amino derivative being the most potent one while being less calcemic than 1,25-dihydroxyvitamin D3. The in vivo properties of the compounds make them of potential therapeutic value.Fil: Gómez Bouzó, Uxía. Universidad de Vigo. Facultad de Ciencias; EspañaFil: Belorusova, Anna Y.. Université de Strasbourg; Francia. Centre National de la Recherche Scientifique. Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire; FranciaFil: Rivadulla, Marcos Lois. Universidad de Vigo. Facultad de Ciencias; EspañaFil: Santalla, Hugo. Universidad de Vigo. Facultad de Ciencias; EspañaFil: Verlinden, Lieve. Katholikie Universiteit Leuven; BélgicaFil: Verstuyf, Annemieke. Katholikie Universiteit Leuven; BélgicaFil: Ferronato, María Julia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Curino, Alejandro Carlos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Facchinetti, Maria Marta. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Bahía Blanca. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. Universidad Nacional del Sur. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca; ArgentinaFil: Fall, Yagamare. Universidad de Vigo. Facultad de Ciencias; EspañaFil: Gómez, Generosa. Universidad de Vigo. Facultad de Ciencias; EspañaFil: Rochel, Natacha. Centre National de la Recherche Scientifique. Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire; Francia. Université de Strasbourg; Franci