Développement d'un modèle murin de dénutrition avec entéropathie et évaluation de molécules d'intérêt permettant de contribuer au rétablissement de la fonction de barrière intestinale

Background : Severe acute malnutrition (SAM) is a global health issue affecting 17 million children under the age of 5. SAM induces rapid weight loss and is often associated with environmental enteric dysfunction (EED). EED is characterized by intestinal hyperpermeability and inflammation, villus blunting and nutrient malabsorption. EED might, therefore, limit stabilization and re-nutrition protocol efficacy. Objectives : This thesis aimed to develop an undernutrition model with enteropathy to evaluate the effect of a therapeutic milk enriched with nutrients on gut barrier function. Results : During preclinical model development, several approaches were tested: calorie restriction, low-protein diet, use of lipopolysaccharides and indomethacin. Only daily indomethacin gavage during one week in protein-energy undernourished mice induced growth faltering associated with enteropathy. After preclinical model validation, we evaluated the effect of therapeutic milk supplemented with glutamine, leucine, gum arabic and/or selenium-enriched yeast on gut barrier function. Glutamine and leucine induce beneficial effects on gut barrier function. In ourexperimental conditions, therapeutic milk enriched with a combination of glutamine and leucine had a limited impact on this parameter. Gum arabic and selenium-enriched yeasts have prebiotic and probiotic properties on gut barrier function. Therapeutic milk supplemented with gum arabic and selenium-enriched yeast inhibited intestinal inflammation and enhanced specific bacteria abundance such as Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : The studies conducted during this thesis permitted to develop a new model of undernutrition with enteropathy. Therapeutic milk enriched with arabic gum and selenium-enriched yeast triggered beneficial effects on gut barrier function in our preclinical model.Contexte : La malnutrition aiguë sévère (MAS) est un problème majeur de santé publique dans lemonde et affecte 17 millions d’enfants âgés de moins de 5 ans. La MAS induit une perte de poidsrapide, souvent associée à une dysfonction entérique environnementale (DEE). La DEE se caractérisepar une augmentation de l’inflammation, de la perméabilité intestinale, une diminution de la taille des villosités et de l’absorption des nutriments. La DEE peut ainsi limiter l’efficacité des protocolesde stabilisation et de re-nutrition chez l’enfant dénutri.L’objectif de cette thèse a été de développer un modèle de dénutrition avec entéropathie pour évaluer des laits thérapeutiques enrichis en nutriments ciblant la fonction de barrière intestinale.Résultats : Lors de la phase de développement du modèle, plusieurs approches ont été testées comme la restriction calorique, le régime hypoprotéiné, l’utilisation de lipopolysaccharides et de l’indométacine. Seule la combinaison d’un gavage quotidien d’indométacine pendant une semaine chez des souris dénutries par un régime pauvre en protéines a permis de développer un retard de croissance associé à une entéropathie. Suite à la validation de ce modèle, nous avons évalué la supplémentation du lait thérapeutique F-75 avec de la glutamine, de la leucine, de la gomme arabique et des levures séléniées. La glutamine et la leucine améliorent la fonction de barrière intestinale. Dans nos conditions expérimentales, l’enrichissement du lait thérapeutique avec la glutamine et la leucine combinés a eu des effets limités sur la fonction de barrière. La gomme arabique et les levures séléniées ont des propriétés prébiotiques et probiotiques et exercent des effets bénéfiques sur la barrière intestinale. L’enrichissement du lait thérapeutique avec l’association de ces deux composés permet d’inhiber l’inflammation intestinale et d’augmenter l’abondance de bactéries bénéfiques comme Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de développer un nouveau modèle de dénutrition avec entéropathie. Le lait thérapeutique enrichi en gomme arabique et levures séléniées exerce des effets bénéfiques sur la fonction de barrière intestinale dans notre modèle

Development of a murine model of undernutrition with enteropathy and effect of nutrients with beneficial effects on gut barrier function

Contexte : La malnutrition aiguë sévère (MAS) est un problème majeur de santé publique dans lemonde et affecte 17 millions d’enfants âgés de moins de 5 ans. La MAS induit une perte de poidsrapide, souvent associée à une dysfonction entérique environnementale (DEE). La DEE se caractérisepar une augmentation de l’inflammation, de la perméabilité intestinale, une diminution de la taille des villosités et de l’absorption des nutriments. La DEE peut ainsi limiter l’efficacité des protocolesde stabilisation et de re-nutrition chez l’enfant dénutri.L’objectif de cette thèse a été de développer un modèle de dénutrition avec entéropathie pour évaluer des laits thérapeutiques enrichis en nutriments ciblant la fonction de barrière intestinale.Résultats : Lors de la phase de développement du modèle, plusieurs approches ont été testées comme la restriction calorique, le régime hypoprotéiné, l’utilisation de lipopolysaccharides et de l’indométacine. Seule la combinaison d’un gavage quotidien d’indométacine pendant une semaine chez des souris dénutries par un régime pauvre en protéines a permis de développer un retard de croissance associé à une entéropathie. Suite à la validation de ce modèle, nous avons évalué la supplémentation du lait thérapeutique F-75 avec de la glutamine, de la leucine, de la gomme arabique et des levures séléniées. La glutamine et la leucine améliorent la fonction de barrière intestinale. Dans nos conditions expérimentales, l’enrichissement du lait thérapeutique avec la glutamine et la leucine combinés a eu des effets limités sur la fonction de barrière. La gomme arabique et les levures séléniées ont des propriétés prébiotiques et probiotiques et exercent des effets bénéfiques sur la barrière intestinale. L’enrichissement du lait thérapeutique avec l’association de ces deux composés permet d’inhiber l’inflammation intestinale et d’augmenter l’abondance de bactéries bénéfiques comme Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de développer un nouveau modèle de dénutrition avec entéropathie. Le lait thérapeutique enrichi en gomme arabique et levures séléniées exerce des effets bénéfiques sur la fonction de barrière intestinale dans notre modèle.Background : Severe acute malnutrition (SAM) is a global health issue affecting 17 million children under the age of 5. SAM induces rapid weight loss and is often associated with environmental enteric dysfunction (EED). EED is characterized by intestinal hyperpermeability and inflammation, villus blunting and nutrient malabsorption. EED might, therefore, limit stabilization and re-nutrition protocol efficacy. Objectives : This thesis aimed to develop an undernutrition model with enteropathy to evaluate the effect of a therapeutic milk enriched with nutrients on gut barrier function. Results : During preclinical model development, several approaches were tested: calorie restriction, low-protein diet, use of lipopolysaccharides and indomethacin. Only daily indomethacin gavage during one week in protein-energy undernourished mice induced growth faltering associated with enteropathy. After preclinical model validation, we evaluated the effect of therapeutic milk supplemented with glutamine, leucine, gum arabic and/or selenium-enriched yeast on gut barrier function. Glutamine and leucine induce beneficial effects on gut barrier function. In ourexperimental conditions, therapeutic milk enriched with a combination of glutamine and leucine had a limited impact on this parameter. Gum arabic and selenium-enriched yeasts have prebiotic and probiotic properties on gut barrier function. Therapeutic milk supplemented with gum arabic and selenium-enriched yeast inhibited intestinal inflammation and enhanced specific bacteria abundance such as Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : The studies conducted during this thesis permitted to develop a new model of undernutrition with enteropathy. Therapeutic milk enriched with arabic gum and selenium-enriched yeast triggered beneficial effects on gut barrier function in our preclinical model

Développement d'un modèle murin de dénutrition avec entéropathie et évaluation de molécules d'intérêt permettant de contribuer au rétablissement de la fonction de barrière intestinale

Background : Severe acute malnutrition (SAM) is a global health issue affecting 17 million children under the age of 5. SAM induces rapid weight loss and is often associated with environmental enteric dysfunction (EED). EED is characterized by intestinal hyperpermeability and inflammation, villus blunting and nutrient malabsorption. EED might, therefore, limit stabilization and re-nutrition protocol efficacy. Objectives : This thesis aimed to develop an undernutrition model with enteropathy to evaluate the effect of a therapeutic milk enriched with nutrients on gut barrier function. Results : During preclinical model development, several approaches were tested: calorie restriction, low-protein diet, use of lipopolysaccharides and indomethacin. Only daily indomethacin gavage during one week in protein-energy undernourished mice induced growth faltering associated with enteropathy. After preclinical model validation, we evaluated the effect of therapeutic milk supplemented with glutamine, leucine, gum arabic and/or selenium-enriched yeast on gut barrier function. Glutamine and leucine induce beneficial effects on gut barrier function. In ourexperimental conditions, therapeutic milk enriched with a combination of glutamine and leucine had a limited impact on this parameter. Gum arabic and selenium-enriched yeasts have prebiotic and probiotic properties on gut barrier function. Therapeutic milk supplemented with gum arabic and selenium-enriched yeast inhibited intestinal inflammation and enhanced specific bacteria abundance such as Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : The studies conducted during this thesis permitted to develop a new model of undernutrition with enteropathy. Therapeutic milk enriched with arabic gum and selenium-enriched yeast triggered beneficial effects on gut barrier function in our preclinical model.Contexte : La malnutrition aiguë sévère (MAS) est un problème majeur de santé publique dans lemonde et affecte 17 millions d’enfants âgés de moins de 5 ans. La MAS induit une perte de poidsrapide, souvent associée à une dysfonction entérique environnementale (DEE). La DEE se caractérisepar une augmentation de l’inflammation, de la perméabilité intestinale, une diminution de la taille des villosités et de l’absorption des nutriments. La DEE peut ainsi limiter l’efficacité des protocolesde stabilisation et de re-nutrition chez l’enfant dénutri.L’objectif de cette thèse a été de développer un modèle de dénutrition avec entéropathie pour évaluer des laits thérapeutiques enrichis en nutriments ciblant la fonction de barrière intestinale.Résultats : Lors de la phase de développement du modèle, plusieurs approches ont été testées comme la restriction calorique, le régime hypoprotéiné, l’utilisation de lipopolysaccharides et de l’indométacine. Seule la combinaison d’un gavage quotidien d’indométacine pendant une semaine chez des souris dénutries par un régime pauvre en protéines a permis de développer un retard de croissance associé à une entéropathie. Suite à la validation de ce modèle, nous avons évalué la supplémentation du lait thérapeutique F-75 avec de la glutamine, de la leucine, de la gomme arabique et des levures séléniées. La glutamine et la leucine améliorent la fonction de barrière intestinale. Dans nos conditions expérimentales, l’enrichissement du lait thérapeutique avec la glutamine et la leucine combinés a eu des effets limités sur la fonction de barrière. La gomme arabique et les levures séléniées ont des propriétés prébiotiques et probiotiques et exercent des effets bénéfiques sur la barrière intestinale. L’enrichissement du lait thérapeutique avec l’association de ces deux composés permet d’inhiber l’inflammation intestinale et d’augmenter l’abondance de bactéries bénéfiques comme Faecalibacterium prausnitzii.Conclusion : Les travaux réalisés au cours de cette thèse ont permis de développer un nouveau modèle de dénutrition avec entéropathie. Le lait thérapeutique enrichi en gomme arabique et levures séléniées exerce des effets bénéfiques sur la fonction de barrière intestinale dans notre modèle

Animal Models of Undernutrition and Enteropathy as Tools for Assessment of Nutritional Intervention.

International audienc

Modeling undernutrition with enteropathy in mice

International audienceUndernutrition is a global health issue leading to 1 out 5 all deaths in children under 5 years. Undernutrition is often associated with environmental enteric dysfunction (EED), a syndrome associated with increased intestinal permeability and gut inflammation. We aimed to develop a novel murine model of undernutrition with these EED features. Post-weaning mice were fed with low-protein diet (LP) alone or combined with a gastrointestinal insult trigger (indomethacin or liposaccharides). Growth, intestinal permeability and inflammation were assessed. LP diet induced stunting and wasting in post-weaning mice but did not impact gut barrier. We therefore combined LP diet with a single administration of indomethacin or liposaccharides (LPS). Indomethacin increased fecal calprotectin production while LPS did not. To amplify indomethacin effects, we investigated its repeated administration in addition to LP diet and mice exhibited stunting and wasting with intestinal hyperpermeability and gut inflammation. The combination of 3-weeks LP diet with repeated oral indomethacin administration induced wasting, stunting and gut barrier dysfunction as observed in undernourished children with EED. As noninvasive methods for investigating gut function in undernourished children are scarce, the present pre-clinical model provides an affordable tool to attempt to elucidate pathophysiological processes involved in EED and to identify novel therapeutic strategies

Dietary n-3 PUFA May Attenuate Experimental Colitis

International audienceBackground. Inflammatory bowel diseases (IBD) occurred in genetically predisposed people exposed to environmental triggers. Diet has long been suspected to contribute to the development of IBD. Supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) protects against intestinal inflammation in rodent models while clinical trials showed no benefits. We hypothesized that intervention timing is crucial and dietary fatty acid pattern may influence intestinal environment to modify inflammation genesis. The aim of this study was to evaluate the dietary effect of PUFA composition on intestinal inflammation. Methods. Animals received diet varying in their PUFA composition for four weeks before TNBS-induced colitis. Colon inflammatory markers and gut barrier function parameters were assessed. Inflammatory pathway PCR arrays were determined. Results. n-3 diet significantly decreased colon iNOS, COX-2 expression, IL-6 production, and LTB4 production but tended to decrease colon TNFα production () compared to control diet. Tight junction protein (claudin-1, occludin) expressions and MUC2 and TFF3 mRNA levels were not different among groups. n-9 diet also decreased colon IL-6 production (). Conclusions. Dietary n-3 PUFA influence colitis development by attenuating inflammatory markers. Further research is required to better define dietary advice with a scientific rationale

Influence of Glutamine and Branched-Chain Amino Acids Supplementation during Refeeding in Activity-Based Anorectic Mice.

International audienceOptimizing the refeeding of patients with anorexia nervosa remains important to limit somatic complications of malnutrition, as well as to avoid disease relapses by targeting persistent mood and intestinal disorders. We aimed to evaluate the effects of glutamine (Gln) and branched-chain amino acids (BCAA) supplementation during refeeding in activity-based anorectic (ABA) mice

Glutamine, but Not Branched-Chain Amino Acids, Restores Intestinal Barrier Function during Activity-Based Anorexia

International audienceBACKGROUND: During activity-based anorexia (ABA) in mice, enhanced paracellular permeability and reduced protein synthesis have been shown in the colon while the gut-brain axis has received increasing attention in the regulation of intestinal and mood disorders that frequently occur during anorexia nervosa, a severe eating disorder for which there is no specific treatment. In the present study, we assessed the effects of oral glutamine (Gln) or branched-chain amino acids (BCAA) supplementation during ABA to target intestinal functions, body composition and feeding behavior. METHODS: C57BL/6 male mice were randomized in Control (CTRL) and ABA groups. After ABA induction, mice received, or not, either 1% Gln or 2.5% BCAA (Leu, Ile, Val) for one week in drinking water. RESULTS: Neither Gln nor BCAA supplementation affected body weight and body composition, while only Gln supplementation slightly increased food intake. ABA mice exhibited increased paracellular permeability and reduced protein synthesis in the colonic mucosa. Oral Gln restored colonic paracellular permeability and protein synthesis and increased the mucin-2 mRNA level, whereas BCAA did not affect colonic parameters. CONCLUSION: In conclusion, oral Gln specifically improves colonic response during ABA. These data should be further confirmed in AN patients

Magnetic resonance colonography assessment of acute trinitrobenzene sulfonic acid colitis in pre-pubertal rats

Pre-pubertal murine models of acute colitis are lacking. Magnetic resonance colonography (MRC) is a promising minimally invasive tool to assess colitis. We aimed to: 1/ Adapt a model of acute experimental colitis to pre-pubertal rats and determine whether MRC characteristics correlate with histological inflammation. 2/ Test this model by administering a diet supplemented in transforming growth factor β2 to reverse inflammation. Twenty-four rats were randomized at weaning to one of 3 groups: Trinitrobenzene Sulfonic Acid (TNBS) group (n = 8) fed a standard diet, that received an intra-rectal 60 mg/kg dose of TNBS-ethanol; Control group (n = 8) fed standard diet, that received a dose of intra-rectal PBS; TNBS+MODULEN group (n = 8) that received a dose of TNBS and were exclusively fed MODULEN-IBD® after induction of colitis. One week after induction of colitis, rats were assessed by MRC, colon histopathology and inflammation markers (Interleukin 1β, Tumor necrosis factor α, Nitric Oxide Synthase 2 and Cyclooxygenase 2). TNBS induced typical features of acute colitis on histopathology and MRC (increased colon wall thickness, increased colon intensity on T2-weighted images, target sign, ulcers). Treatment with MODULEN-IBD® did not reduce signs of colitis on MRC. Inflammatory marker expression did not differ among study groups

Stress-induced intestinal barrier dysfunction is exacerbated during diet-induced obesity

International audienc