EFFECTS OF SMN MUTATIONS ON PROTEIN STABILITY AND SMA-LIKE PHENOTYPES IN DROSOPHILA

Spinal Muscular Atrophy (SMA) is the leading genetic cause of death in infants and small children due to the loss of SMN1 and subsequent reduction in Survival Motor Neuron (SMN) protein. Although the genetic cause of the disease is well understood, the molecular impacts of SMN reduction that directly lead to SMA pathophysiology are unknown. Currently, FDA-approved SMA treatments focus on increasing SMN1 RNA levels; however, better understanding of SMN protein stability and its diverse biological functions will help researchers develop more effective and comprehensive treatments. SMN has three known functional domains: Gemin2 binding domain, Tudor domain, and YG box/self-oligomerization domain. An allelic series of orthologous patient-derived Drosophila mutant lines was generated with the goal of separating domain-specific functions of SMN. Previous work has shown that mutations in the YG box affect self-oligomerization and protein stability, but less is known about how Tudor domain mutations lead to disease. The goals of this work were to characterize disease mechanisms of the Tudor domain as well as any genetic interactions between mutations in the Tudor domain and YG box. Through these studies we have established a role for the Tudor domain in maintaining SMN stability, and destabilization by Tudor domain mutants (TDMs) leads to SMA-like phenotypes in Drosophila. We then used altered SMN stability of the TDMs over time using temperature and found that high SMN levels are unnecessary in larval stages but are essential during pupation, providing a new disease-relevant developmental stage to study SMN function. Finally, although both the TDMs and YG box mutants cause SMA-like phenotypes through destabilization/degradation of SMN, we showed that combining mutations from these domains rescues viability. This complementation phenotype suggests a unique role for each domain in SMN’s diverse functions. Overall, this work provided greater insight into TDM mechanisms of disease and a novel, unique role for the Tudor domain in SMN stability. These findings and new temperature-sensitive disease model provide a foundation to further elucidate how the TDMs cause instability and lead to disease, as well as establish a system to identify genetic interactors, bindings partners, and small molecules as potential treatments.Doctor of Philosoph

SMN - A chaperone for nuclear RNP social occasions?

Survival Motor Neuron (SMN) protein localizes to both the nucleus and the cytoplasm. Cytoplasmic SMN is diffusely localized in large oligomeric complexes with core member proteins, called Gemins. Biochemical and cell biological studies have demonstrated that the SMN complex is required for the cytoplasmic assembly and nuclear transport of Sm-class ribonucleoproteins (RNPs). Nuclear SMN accumulates with spliceosomal small nuclear (sn)RNPs in Cajal bodies, sub-domains involved in multiple facets of snRNP maturation. Thus, the SMN complex forms stable associations with both nuclear and cytoplasmic snRNPs, and plays a critical role in their biogenesis. In this review, we focus on potential functions of the nuclear SMN complex, with particular emphasis on its role within the Cajal body

Modelo de gestión para optimizar plazos en la elaboración de proyectos, en el Fondo Social del Proyecto Integral Bayóvar, 2022

La tesis, tuvo como objetivo general proponer un modelo de gestión para optimizar plazos en la elaboración de proyectos, en el Fondo Social del Proyecto Integral Bayóvar, como objetivos específicos: Elaborar un diagnóstico situacional de los plazos; proponer un modelo de gestión normativo para optimizar plazos y; elaborar mapa de la relación costo-beneficio de la propuesta de modelo de gestión para optimizar plazos, los tres, en la elaboración de proyectos en el Fondo Social del Proyecto Integral Bayóvar. El tipo de investigación fue básica, cuyo diseño cualitativo seleccionado fue el estudio de casos, utilizándose la entrevista como técnica. Los resultados mostraron el diagnóstico situacional de los plazos, el modelo normativo, el mapa de la relación costo-beneficio y la propuesta del Modelo de Gestión para optimizar plazos. Concluyéndose que, por antecedentes es posible modificarse el marco normativo de los fondos sociales y sin gasto alguno al erario nacional, que es importante realizar mejoras en éstos por el gran impacto que causan en sus zonas de influencia, y que la incorporación al modelo de los fondos sociales, de las buenas prácticas de la guía PMBOK y de agilidad mediante Scrum reconocidas mundialmente, los colocaría como instituciones de alto nivel en el Perú

El proceso de cierre de los contratos del Fondo Social delProyecto Integral Bayóvar usando la guía del PMBOK.

En la tesis se elaborará el proceso de cierre de los contratos para el Fondo Social del proyecto Integral Bayóvar. Este servirá como herramienta de gestión también para los demás fondos sociales del Perú y para las organizaciones y profesionales involucrados en la administración y gestión de contratos. Para realizar el proceso de cierre de los contratos, primero se ha realizado el proceso general de la Administración de contratos, el cual comprende todas las actividades que se desarrollan durante la marcha del contrato ya sea para los contratos de ejecución de obras como para los contratos de elaboración de estudios. Al definir el proceso de la Administración de contratos, permite establecer los documentos que se contemplan en el proceso de cierre de los contratos. El proceso de cierre de los contratos se ha definido en 02 entradas, en 01 herramienta y en 02 salidas. Las entradas se constituyen de las líneas base (Línea base del alcance, Línea base del cronograma y Línea base de costos) y de los documentos del contrato. La herramienta se constituye del sistema de gestión de registros de la documentación del contrato; y las salidas se constituyen de los documentos del contrato cerrado y de las actualizaciones a los activos de los procesos de la institución; en concordancia con lo señalado por la guía de los fundamentos para la dirección de proyectos (Guía del PMBOK), quinta edición. La documentación que se menciona en los procesos realizados, es documentación real que se ha originado durante la administración de los contratos, y las tablas y figuras han sido elaboradas por el tesista como herramientas de gestión

Proceedings of the 14th Annual Meeting of the Society for Pediatric Dermatology Quebec City, Quebec, Canada June 22–24, 1989

Peer Reviewedhttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/73710/1/j.1525-1470.1989.tb00922.x.pd

Dengue Diagnostics: Current Scenario

There is an urgent requirement for specific, sensitive and inexpensive dengue diagnostic tools that can be used for clinical management, surveillance and outbreak investigations would permit early intervention to treat patients and prevent or control epidemics. Additionally, new techniques for the early detection of severe disease such as the use of biomarkers have the potential to decrease morbidity and mortality. Recent developments in rapid detection technologies offer the promise of improved diagnostics for case management and the early detection of dengue outbreaks. This short review summarizes the various diagnostics tests currently pursued

A Mini-review of Dengue Vaccine Development

About 100 million dengue cases are reported annually and an estimated 2.5 billion people are susceptible to the infection mostly in the tropical regions. Dengue virus is a member of the Flavivirus genus and consists of four serotypes (DV-1, DV-2, DV-3, and DV- 4), each of which is capable of causing dengue fever and the more severe dengue hemorrhagic fever or dengue shock syndrome. There is an urgent need to develop a safe and effective vaccine that induces protective immune response to all the four serotypes overcoming antibody dependent enhancement. At present there is no licensed vaccine or specific therapeutic measures for prevention or management of the fatal infection. This mini review outlines the different vaccine candidates that are at various stages of development