Development of Grb2 SH2 Domain Signaling Antagonists: A Potential New Class of Antiproliferative Agents

Aberrant signaling through protein-tyrosine kinase (PTK)-dependent pathways is associated with several proliferative diseases. Accordingly, PTK inhibitors are being developed as new approaches for the treatment of certain cancers. Growth factor receptor bound protein 2 (Grb2) is an important downstream mediator of PTK signaling that serves obligatory roles in many pathogenic processes. One of the primary functions of Grb2 is to bind to specific phosphotyrosyl (pTyr)-containing sequences through its Src homology 2 (SH2) domain. Agents that bind to the Grb2 SH2 domain and prevent its normal function could disrupt associated PTK signaling and serve as alternatives to kinase-directed inhibitors. Starting from the X-ray crystal structure of a lead peptide bound to the Grb2 SH2 domain, this review will summarize important contributions to these efforts. The presentation will be thematically arranged according to the region of peptide modified, proceeding from the N-terminus to the C-terminus, with a special section devoted to aspects of conformational constraint

A human glomerular SAGE transcriptome database

Background: To facilitate in the identification of gene products important in regulating renal glomerular structure and function, we have produced an annotated transcriptome database for normal human glomeruli using the SAGE approach. Description: The database contains 22,907 unique SAGE tag sequences, with a total tag count of 48,905. For each SAGE tag, the ratio of its frequency in glomeruli relative to that in 115 non-glomerular tissues or cells, a measure of transcript enrichment in glomeruli, was calculated. A total of 133 SAGE tags representing well-characterized transcripts were enriched 10-fold or more in glomeruli compared to other tissues. Comparison of data from this study with a previous human glomerular Sau3A-anchored SAGE library reveals that 47 of the highly enriched transcripts are common to both libraries. Among these are the SAGE tags representing many podocyte-predominant transcripts like WT-1, podocin and synaptopodin. Enrichment of podocyte transcript tags SAGE library indicates that other SAGE tags observed at much higher frequencies in this glomerular compared to non-glomerular SAGE libraries are likely to be glomerulus-predominant. A higher level of mRNA expression for 19 transcripts represented by glomerulus-enriched SAGE tags was verified by RT-PCR comparing glomeruli to lung, liver and spleen. Conclusions: The database can be retrieved from, or interrogated online at http://cgap.nci.nih.gov/SAGE. The annotated database is also provided as an additional file with gene identification for 9,022, and matches to the human genome or transcript homologs in other species for 1,433 tags. It should be a useful tool for in silico mining of glomerular gene expression

Direct Binding of pRb/E2F-2 to GATA-1 Regulates Maturation and Terminal Cell Division during Erythropoiesis

Cell differentiation is often coupled with cell cycle arrest. Here, we show that direct binding of the erythroid transcription factor GATA-1 to the retinoblastoma protein and the pRb/E2F transcription factor complex is critical for red blood cell formation

New roles for renin and prorenin in heart failure and cardiorenal crosstalk

The renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS) plays a central role in the pathophysiology of heart failure and cardiorenal interaction. Drugs interfering in the RAAS form the pillars in treatment of heart failure and cardiorenal syndrome. Although RAAS inhibitors improve prognosis, heart failure–associated morbidity and mortality remain high, especially in the presence of kidney disease. The effect of RAAS blockade may be limited due to the loss of an inhibitory feedback of angiotensin II on renin production. The subsequent increase in prorenin and renin may activate several alternative pathways. These include the recently discovered (pro-) renin receptor, angiotensin II escape via chymase and cathepsin, and the formation of various angiotensin subforms upstream from the blockade, including angiotensin 1–7, angiotensin III, and angiotensin IV. Recently, the direct renin inhibitor aliskiren has been proven effective in reducing plasma renin activity (PRA) and appears to provide additional (tissue) RAAS blockade on top of angiotensin-converting enzyme and angiotensin receptor blockers, underscoring the important role of renin, even (or more so) under adequate RAAS blockade. Reducing PRA however occurs at the expense of an increase plasma renin concentration (PRC). PRC may exert direct effects independent of PRA through the recently discovered (pro-) renin receptor. Additional novel possibilities to interfere in the RAAS, for instance using vitamin D receptor activation, as well as the increased knowledge on alternative pathways, have revived the question on how ideal RAAS-guided therapy should be implemented. Renin and prorenin are pivotal since these are at the base of all of these pathways

Modélisation du système hydrographique du delta du Yangtze pour la prévision opérationnelle des inondations de Shanghai

La ville de Shanghaï construite sur le delta du Yangtzé vit sous la menace permanente des inondations. En complément des moyens de protection structurants existants, un système de gestion opérationnelle des risques d'inondation vient d'être développé et installé. Ce système comporte un module de prévision temps réel qui met en oeuvre une simulation des écoulements dans le réseau hydrographique du delta du Yangtzé. Cet article décrit la modélisation déterministe sur laquelle s'appuie cette simulation et les techniques mises en oeuvre pour assurer la robustesse et la fiabilité de la simulation dans le contexte opérationnel d'une prévision temps-réel.Rahuel J. L., Erlich Marc, Chaillet P. Modélisation du système hydrographique du delta du Yangtze pour la prévision opérationnelle des inondations de Shanghai. In: L'eau, l'homme et la nature. 24èmes journées de l'hydraulique. Congrès de la Société Hydrotechnique de France. Paris, 18-19-20 septembre 1996. 1996

18 -Développement et transfert international des technologies avancées dans le domaine de la télématique pour l'environnement -L'expérience du L.H.F.

Depuis sa création en 1987, en poursuivant la tradition de SOGREAH dans ce domaine, le «fond de commerce » du LHF a consisté à élaborer et implanter , dans le domaine des ressources en eau, des applications des Technologies d’informations et des Communications (TIC) intégrées avec l’hydraulique et l’hydrologie. Notamment en forgeant, avec d’autres sociétés et instituts européens, la nouvelle technologie qui n’est pas une application des TIC aux ressources en eau mais plutôt une intégration synergique des deux : Hydroinformatique. Cette activité innovante a permis au LHF d’influencer jusqu’à un certain point l’évolution de la pensée dans le domaine de l’eau en France, d’une part, et de porter les idées et les solutions de l’Ecole française de l’Eau à l’étranger, d’autre part. Pour illustrer ces propos quatre points suivants sont exposés dans cet article : participation à la définition et à l’exécution du 4e Programme Cadre de Recherche et Développement (PCRD )de l’Union Européenne ; mise en place des systèmes Hydro informatique s opérationnels (gestion des risques d’inondation à Shanghai ) ou prototypes (prévision des crues éclairs en France ), développement des méthodologies et de systèmes hydroinformatiques nouveaux, porteurs de l’avenir opérationnel : gestion de pollutions agricoles (EUREKA/ISMAP), méthodes d’interprétation des résultats d’ études fondées sur la logique floue , une nouvelle approche bi-dimensionnelle des études fluviales.Cunge Jean A., Erlich Marc, Rahuel J. L. 18 -Développement et transfert international des technologies avancées dans le domaine de la télématique pour l'environnement -L'expérience du L.H.F. In: L'école française de l'eau au service du développement mondial. Congrès de la Société Hydrotechnique de France. 25èmes journées de l'hydraulique. Chambéry, du 15 au 18 septembre 1996. Tome 2, 1998

24. - Shanghai : Gestion prévisionnelle des inondations

SHANGHAI, 13 millions d’habitants, premier centre économique de la Chine, vit en permanence sous la menace des inondations. En complément de moyens de protection structurants déjà mis en place, un système intégré de gestion et de prévision des risques hydrologiques est actuellement en cours de réalisation dans le cadre d'une coopération entre l'Europe (CGE-DGXIII) et la Chine. Les composantes matérielles et logicielles de ce système basé sur les technologies de l'information et des télécommunications, sont précisées dans l'article. Les modèles utilisés pour la prévision des inondations y sont notamment décrits ainsi que leur intégration dans le système.Rahuel J. L., Nègre Jean-Louis, Cunge Jean A. 24. - Shanghai : Gestion prévisionnelle des inondations. In: Crues et inondations. 23èmes journées de l'hydraulique. Congrès de la Société Hydrotechnique de France. Nimes (France), 14-15-16 septembre 1994. Tome 2, 1994