HNF4alpha Dysfunction as a Molecular Rational for Cyclosporine Induced Hypertension

Induction of tolerance against grafted organs is achieved by the immunosuppressive agent cyclosporine, a prominent member of the calcineurin inhibitors. Unfortunately, its lifetime use is associated with hypertension and nephrotoxicity. Several mechanism for cyclosporine induced hypertension have been proposed, i.e. activation of the sympathetic nervous system, endothelin-mediated systemic vasoconstriction, impaired vasodilatation secondary to reduction in prostaglandin and nitric oxide, altered cytosolic calcium translocation, and activation of the renin-angiotensin system (RAS). In this regard the molecular basis for undue RAS activation and an increased signaling of the vasoactive oligopeptide angiotensin II (AngII) remain elusive. Notably, angiotensinogen (AGT) is the precursor of AngII and transcriptional regulation of AGT is controlled by the hepatic nuclear factor HNF4alpha. To better understand the molecular events associated with cyclosporine induced hypertension, we investigated the effect of cyclosporine on HNF4alpha expression and activity and searched for novel HNF4alpha target genes among members of the RAS cascade. Using bioinformatic algorithm and EMSA bandshift assays we identified angiotensin II receptor type 1 (AGTR1), angiotensin I converting enzyme (ACE), and angiotensin I converting enzyme 2 (ACE2) as genes targeted by HNF4alpha. Notably, cyclosporine represses HNF4alpha gene and protein expression and its DNA-binding activity at consensus sequences to AGT, AGTR1, ACE, and ACE2. Consequently, the gene expression of AGT, AGTR1, and ACE2 was significantly reduced as evidenced by quantitative real-time RT-PCR. While RAS is composed of a sophisticated interplay between multiple factors we propose a decrease of ACE2 to enforce AngII signaling via AGTR1 to ultimately result in vasoconstriction and hypertension. Taken collectively we demonstrate cyclosporine to repress HNF4alpha activity through calcineurin inhibitor mediated inhibition of nuclear factor of activation of T-cells (NFAT) which in turn represses HNF4alpha that leads to a disturbed balance of RAS

Motivação para mudança de comportamento em amostra de jogadores patológicos

OBJETIVO: O objetivo deste trabalho foi conhecer o perfil e avaliar as características de jogadores patológicos que frequentavam clínicas e grupos especializados no tratamento desse problema, quanto à motivação para mudança de comportamento. MÉTODO: Foram avaliados 69 sujeitos com diagnóstico de jogo patológico, segundo critérios diagnósticos do DSM-IV-TR. A amostra foi subdividida em dois grupos, conforme o tipo de tratamento: grupo em tratamento ambulatorial (TA) e grupo de jogadores anônimos (JA). Os instrumentos utilizados foram a University of Rhode Island Change Assessment (URICA), a Régua de Prontidão e a South Oaks Gambling Screen (SOGS). RESULTADOS: A análise dos resultados evidenciou que o grupo TA apresentou escore médio maior do que o do grupo JA tanto no estágio de pré-contemplação quanto no estágio de ação. Comparando os grupos TA e JA com relação ao tempo de abstinência, observou-se que o grupo de JA está associado a um tempo maior de abstinência do que o grupo de ambulatório. CONCLUSÃO: A importância de pesquisar estratégias que favoreçam a compreensão e a adesão aos tratamentos para jogadores patológicos é fundamental. A avaliação da motivação e dos estágios para mudança permite uma direção para o tratamento, auxiliando na elaboração de estratégias terapêuticas