prevalence, incidence, risk factors, prevention and diagnostic value of cellular in vitro allergy tests

Einleitung: Überempfindlichkeitsreaktionen gegen parenterale Antibiotika (hypersensitivity reactions to parenteral antibiotics = HRPA) sind ein wesentliches Problem bei der Behandlung von Patienten mit Mukoviszidose. Diese Patienten benötigen lebenslang Antibiotikabehandlungen mit hohen kumulativen Dosen im Vergleich zu Patienten mit anderen Erkrankungen. Im klinischen Alltag werden zunehmend HRPA beobachtet. Aus diesem Grund wurde diese Beobachtungsstudie zu HRPA, deren Prävalenz, Häufigkeit, Risikofaktoren und Präventionsmöglichkeiten durchgeführt. Daran wurde eine Pilotstudie zu dem diagnostischen Wert zellulärer in-vitro Allergietestverfahren für diese Problematik angeschlossen. Methoden: Durch Interviews und systematische Aktenauswertung wurden Daten zu Alter, Geschlecht, FEV1, delta-F508genotype, Pseudomonasbesiedlung, Allergieanamnese (inklusive Informationen zu IgE- Serumspiegel, ABPA und spezifische IgE-Screeningtests für Aeroallergene), parenteraler Antibiotikaexposition und HRPA (Zeitpunkt, Symptome und Behandlung) gesammelt. Eingeschlossen waren alle Kinder und Erwachsene des Zentrums mit > 3 vorangegangenen intravenösen Antibiotikakursen. Für die Pilotstudie wurden in der Beobachtungsstudie identifizierte Patienten rekrutiert, bei denen mindestens ein parenterales Antibiotikum aufgrund von HRPA nicht mehr verabreicht wird. Insgesamt wurden bei dreizehn Patienten Basophilenaktivierungstests (BAT) und Lymphozytentransformationstests (LTT) für die jeweils beschuldigten Antibiotika durchgeführt. Ergebnisse: Von den 100 in die Studie eingeschlossenen Patienten hatten 60 mindestens eine HRPA. Insgesamt wurden 3205 Antibiotikakurse mit 185 HRPA dokumentiert. 15% der HRPA erfüllten die Kriterien für eine Anaphylaxie. Die Mehrzahl der Symptome war dermal (53%). Während der ersten vier Tage des meist 14-tägigen Behandlungskurses traten 81% aller und 80% der anaphylaktischen HRPA auf. Ca. 10% aller Behandlungskurse mit Cefepim und Piperacillin/Tazobactam verursachten HRPA. Die Anzahl der Jahre mit Pseudomonasbesiedlung und die kumulative, jährliche Exposition spezifischer Antibiotika 2 waren signifikante Risikofaktoren für HRPA in dieser Patientenkohorte. Die Pilotstudie zeigte zwei positive BAT bei zwei Patienten und sieben positive LTT bei fünf Patienten. Schlussfolgerungen: HRPA sind mit einer Prävalenz von 60% sehr relevant. Während der ersten vier Tage der antibiotischen Behandlungskurse könnte ein erhöhtes Risiko für HRPA bestehen. HRPA erscheinen medikamentenspezifisch und abhängig von der kumulativen, jährlichen Dosis der spezifischen Antibiotika zu sein. Es scheint, dass hohe kumulative Dosen des gleichen Antibiotikums über einen kurzen Zeitraum zu einem höheren Risiko für HRPA führen können, als die gleiche Dosis über einen längeren Zeitraum. Die Pilotstudie zeigte hauptsächlich bei den LTT, also T-zellulären Tests, positive Ergebnisse. Dieser Hinweis auf eine T-zelluläre Komponente der HRPA ist unter anderem gut mit der fehlenden Assoziation mit Atopie vereinbar. Diagnostische Algorithmen für HRPA sollten weiter entwickelt werden. Aufgrund dieser Ergebnisse und aktueller Veröffentlichungen bezüglich antibiotikaspezifischer Lymphozyten bei Patienten mit Mukoviszidose wäre eine weitere Aufklärung der Immunologie von HRPA wünschenswert.Introduction: Hypersensitivity reactions to parenteral antibiotics (HRPA) are a major problem in the treatment of patients with cystic fibrosis (CF). These patients require life-long antibiotic treatment with high cumulative doses compared to other patients. In clinical practice HRPA are increasingly observed. Therefore, this observational study about HRPA was performed focusing on their prevalence, incidence, risk factors and prevention opportunities, followed by a pilot study on the diagnostic value of cellular in vitro allergy tests regarding HRPA. Methods: Through interviews and systematic chart evaluation data about age, sex, FEV1, delta-F508genotype, Pseudomonas colonization, allergy (including information on IgE-serum levels, ABPA and specific IgE-screening tests for aeroallergens), parenteral antibiotic exposure and HRPA (timing, symptoms and treatment) were gathered. Included were children and adults with > 3 previous courses of intravenous antibiotics. Thirteen patients who were identified in the observational study and had at least one parenteral antibiotic in abstention due to HRPA were enrolled into the pilot study. Those patients underwent basophil activation tests (BAT) and lymphocyte transformation tests (LTT) for each accused antibiotic. Results: Of 100 patients included in the study, 60 had at least 1 HRPA. Overall, 3205 antibiotic courses with 185 HRPA were ascertained. 15% of HRPA met the criteria for anaphylaxis. Symptoms were mostly dermal (53%). 81% of all and 80% of anaphylactic HRPA occurred during days 1-4. Approximately 10% of all antibiotic courses with cefepime and piperacillin/tazobactam caused HRPA. The duration with pseudomonal colonisation and the cumulative annual exposure of the given antibiotic were significant risk factors for HRPA. The pilot study revealed two positive BAT in two patients and seven positive LTTs in five patients. 4 Conclusions: With a prevalence of 60% HRPA are very relevant. During day 1-4 of antibiotic courses an increased risk for HRPA could exist. HRPA appear to be drug-specific and dependent on the cumulative annual dose of specific antibiotics. High cumulative doses of the same antibiotic in a short period could put patients at a higher risk for HRPA than the same dose over a prolonged period of time. The pilot study showed mainly positive results for LTT, the T- cellular tests. This evidence for a T- Cellular component of HRPA is well compatible with the lack of association with atopy. Diagnostic algorithms for HRPA need to be developed further. Based on these results and current publications on antibiotic- specific lymphocytes in patients with CF a further elucidation of the immunology of HRPA would be desirable