Transcriptional regulation of the ABCC6 gene and the background of impaired function of missense disease-causing mutations.

The human ATP-binding cassette family C member 6 (ABCC6) gene encodes an ABC transporter protein expressed primarily in the liver and to a lesser extent in the kidneys and the intestines. We review here the mechanisms of this restricted tissue-specific expression and the role of hepatocyte nuclear factor 4alpha which is responsible for the expression pattern. Detailed analyses uncovered further regulators of the expression of the gene pointing to an intronic primate-specific regulator region, an activator of the expression of the gene by binding CCAAT/enhancer-binding protein beta, which interacts with other proteins acting in the proximal promoter. This regulatory network is affected by various environmental stimuli including oxidative stress and the extracellular signal-regulated protein kinases 1 and 2 pathway. We also review here the structural and functional consequences of disease-causing missense mutations of ABCC6. A significant clustering of the missense disease-causing mutations was found at the domain-domain interfaces. This clustering means that the domain contacts are much less permissive to amino acid replacements than the rest of the protein. We summarize the experimental methods resulting in the identification of mutants with preserved transport activity but failure in intracellular targeting. These mutants are candidates for functional rescue by chemical chaperons. The results of such research can provide the basis of future allele-specific therapy of ABCC6-mediated disorders like pseudoxanthoma elasticum or the generalized arterial calcification in infancy

„Agenda Parva” kultuuriloolisest taustast

„Agenda Parva” (1622) on esimene tervenisti säilinud raamat, mis sisaldab pikemaid eestikeelseid tekste. Teose lõunaeesti keele ortograafia erineb kardinaalselt tolle aja Põhja-Eesti alade saksapärasest kirjaviisist, kuid ka hilisemast lõunaeesti omast. Eriliselt paindlik kirjaviis sündis tänu Tartu jesuiitide kolleegiumi ja tõlkeseminari tööle aastail 1583–1625. Selles õppeasutuses töötanud, mitmelt Euroopa maalt valitud preestrid tundsid üsna hästi ka kohalikke keeli. Haridust said siin ka eesti soost kasvandikud, kelle hulgast mõned astusid hiljem ordusse. Baltimaades arenes välja jesuiitide kolleegiumide võrk, mis töötas Liivimaal kuni Rootsi aja alguseni (1622–1625). Koolide võrgustik poleks aga saanud nendel aladel tekkida ilma Transilvaaniast pärit Poola kuninga István Báthoryta (valitsemisaeg 1576–1586). Báthory oli suurepärane väejuht ja haritud humanist. Tema saavutatud sõjaline edu Ivan Julma vastu võimaldas alustada suurejoonelist rekatoliseerimistööd ka Liivimaal. Siinses artiklis tuleb juttu „Agenda Parva” kultuuriloolise tausta vähem tuntud üksikasjadest. Need mängisid otsustavat rolli selles, et tänu jesuiitide koolidele sündis lugejasõbralik ortograafia, millesarnast ei olnud Liivimaal kasutusel samal ajal ega ka hiljem kuni 19 sajandi alguseni.On the culture-historical background of the „Agenda Parva”. The „Agenda Parva” (1622) is the earliest fully surviving book which contains a longer text in Estonian. The orthography of its South- Estonian language differs totally from the Germanic spelling of the contemporary North-Estonian texts, as well as from the later South-Estonian spelling. What was behind this was the work of the Jesuit College and translators’ seminary in Tartu, 1583–1625. The monks who taught there, having been selected from several European countries, knew the local languages good, and many of their students who were native speakers of Estonian later became members of the Jesuit order as well. Until the Swedish occupation in Livland 1622–1625, there was a whole network of Jesuit colleges in the Baltic region. The formation of this network would have been unimaginable without Stephen Báthory, the Transylvanian-Hungarian king of Poland (1575–1585). He was an excellent strategist and a learned humanist. His military successes established the chance of recatholisation in Livonia. This article focuses on less known details from the culture-historical background of the „Agenda Parva”, which had, however, a crucial role in that by the Jesuit schooling and education an excellent scribal tradition could develop, that was unique not only in its age but as late as the 19th century

Towards a phonological typology of Uralic languages

The paper focuses on phonological similarities between Uralic languages. The study is based on a dataset which includes 33 word-prosodic and segmental features of 28 Uralic languages or main dialects, including all traditional subgroups of the language family. In statistical analysis clustering and dimension reduction techniques such as multidimensional scaling are applied. This methodology enables to explore distinctive subgroups of languages as well as calculate distances between languages and language groups. As a result we present a quantitative phonological typology. The main division appears between western and central-eastern phonological types of the Uralic languages. The detected phonological subgroups coincide with the traditional ones, i.e. Finnic, Saami, Mordvin, Mari, Permic, Hungarian, Ob-Ugric and Samoyedic. The Hungarian subgroup (Standard Hungarian, Csángó Hungarian) and the Ob-Ugric subgroup (Northern Mansi, Eastern Mansi, Northern Khanty, Eastern Khanty) are internally stable. However, their interrelation and relationship with other groups is ambiguous; according to our results, Hungarian is typologically closer to the Western Uralic language groups (i.e. Finnic and Saami), whereas Ob-Ugric languages form a distinct branch of Central-Eastern Uralic. In general, the results reveal a significant influence of multiple areal connections on the phonological formation of Uralic languages.Аннотация. Карл Паюсалу, Кристел Уйбоаэд, Петер Помози, Эндре Немет и Тибор Фехер: К фонологической типологии уральских языков. В статье рассматриваются фонологические сходства между уральскими языками. Исследование основывается на выборке данных, которая включает 33 просодических и сегментных признака, которые применяются к 28 уральским языкам или их основным диалектам. Эта выборка покрывает все традиционно выделяемые группы уральской семьи. Для статистической обработки данных используются методы кластерного анализа и многомерного шкалирования. Такой подход позволяет исследовать выявленные подгруппы языков и рассчитывать расстояния между языками и языковыми группами. Результатом анализа является квантитативная фонологическая типология. Основная граница разделяет западный и центрально-восточный типы уральских языков. Выявленные фонологические подгруппы языков совпадают с традиционными: прибалтийско-финская, саамская, мордовская, марийская, пермская, венгерская, обско-угорская и самодийская. Венгерская подгруппа (стандартный венгерский и чангошский диалект) и обско-угорская подгруппа (северный мансийский, восточный мансийский, северный хантыйский, восточный хантыйский) демонстрируют внутреннюю стабильность. Однако их собственные взаимоотношения и отношение к другим подгруппам неоднозначны: наши результаты показывают, что венгерский язык типологически ближе к западно-уральской группе (т. е. прибалтийско-финским и саамским языкам), тогда как обско-угорские языки оказываются четко выделяемой ветвью центрально-восточных уральских языков. В целом, результаты раскрывают существенное влияние разнообразных ареальных связей на становление фонологии уральских языков.Ключевые слова: уральские языки, прауральский язык, фонология, типология, просодия слова, лингвистические ареалыKokkuvõte. Karl Pajusalu, Kristel Uiboaed, Péter Pomozi, Endre Németh ja Tibor Fehér: Uurali keelte fonoloogilisest tüpoloogiast. Artikkel keskendub uurali keelte fonoloogiliste sarnasuste võrdlemisele. Analüüsitav andmestik hõlmab 33 sõnaprosoodilist ja segmentaalset tunnusjoont 28-st uurali keelest või põhimurdest, mille hulgas on keeli kõigist traditsioonilistest allrühmadest. Statistilises uuringus rakendatakse klasteranalüüsi ja multidimensionaalsest skaleerimist. Nii eristatakse olulised allrühmad ja arvutatakse kaugused keelte ja keelerühmade vahel, saades uurali keelte kvantitatiivse fonoloogilise tüpoloogia. Esmane lahknemine ilmneb geograafiliselt läänepoolsete ning kesk- ja idapoolsete uurali keelte vahel. Nende sees tulevad esile traditsioonilised allrühmad: läänemeresoome, saami, mordva, mari, permi, ungari, obiugri ja samojeedi. Ungari (ungari kirjakeel, csángó) ja obiugri (põhjamansi, idamansi, põhjahandi, idahandi) on sisemiselt stabiilsed, kuid suhe nende kahe rühma vahel on ambivalentne. Meie tulemuste põhjal on ungari tüpoloogiliselt lähedasem läänepoolsetele uurali keeltele (st läänemeresoomele ja saamile), obiugri keeled moodustavad aga eraldi allrühma kesk- ja idauurali keelte hulgas. Saadud tulemused näitavad areaalsete kontaktide tähtsust uurali keelte fonoloogilise eripära kujunemises.Märksõnad: uurali keeled, proto-uurali, fonoloogia, tüpoloogia, sõna prosoodia, keeleareaali

Az ABC-fehérjék Tudományos Iskolája: a gének regulációjától a transzport-mechanizmusig = The School of ABC-proteins: From Gene Regulation to Transport Mechanism

Megállapítottuk, hogy az ABCC6 gén duplikációi a low-copy repeat 16a elemekhez kötődnek, és ilyen duplikációk több alkalommal is bekövetkeztek különböző főemlős fajokban. Populációgenetikai vizsgálatunkban kimutattuk, hogy egy inaktív ABCC6 allél növeli a koronáriás artéria betegség (CAD) kialakulásának esélyét. Az ABCC6 expressziójánk szabályozását is vizsgáltuk, megállapítottuk, hogy az ERK1/2 szignál-útvonal és a HNF4 transzkripciós faktor felelős az ABCC6 szövet-specifikus szabályozásáért. Megalkottuk az ABCC6 transzporter homológia modelljét, és tanulmányoztuk az ismert 119 misszensz PXE-t okozó mutáció eloszlását. A komplex domén-domén határfelületeken a misszensz mutációk jelentős feldúsúlását figyeltük meg, ami ezen kapcsolatok fontosságának genetikai bizonyítéka. Az ABCC6 viszgálatára alkalmas új állat modellt fejlesztettünk ki: a zebrahal (Danio rerio) modell-rendszert. Bemutattuk, hogy az ecetmuslica MRP az ortológ humán ABCC fehérjékhez hasonló biokémiai tulajdonságokkal rendelkezik, így azok magas turnover-rel rendelkező modellje. Megfigyeltük, hogy a koleszterin szelektíven módosítja az ABCG2 aktivitását. Tanulmányoztuk az ABCG2 katalitikus ciklusa során fellépő intramolekuláris átrendeződéseket. Kifejlesztettünk egy sejtes modell-rendszert az ABCA1, egy fontos koleszterin transzporter tanulmányozására. Új módszert fejlesztettünk ki a kvantitatív PCR reprodukálhatóságának javítására. 15 közleményt publikáltunk szakmailag lektorált nemzetközi folyóiratokban. | We established that duplications of ABCC6 are associated to low-copy repeat 16a and such duplications have occurred several times in different primates. Our population genetic study revealed that one inactive allele of ABCC6 increases the risk of coronary artery disease (CAD) significantly. Th signal transduction pathways leading to the modulation of ABCC6 expression have also been deciphered: the ERK1/2 pathway and HNF4 are responsible for the tissue-specific regulation of ABCC6. We have built a homology model of this transporter, and analyzed the distribution of the known 119 missense PXE-associated mutations within the structure. Significant clustering of the missense mutations has been found at domain-domain interfaces providing a genetic proof of the importance of these domain-domain interactions. A novel animal model to investigate ABCC6 has been developed: the zebrafish (Danio rerio) model system. We have demonstrated that the Drosophila MRP shares the biochemical features of its human ABCC orthologues and serves as a high turn-over model protein of human ABCC-type transporters. We have found that cholesterol selectively modulates the activity of ABCG2. We have studied the intramolecular rearrangments during the catalytic cycle of ABCG2. We have developed a cellular model system to study ABCA1, an important cholesterol transporter. We have developed a novel method to improve the quantitative PCR technique. We have published 15 papers in peer-reviewed international journals