A branching process model of heterogeneous DNA damages caused by radiotherapy in in vitro cell cultures

International audienceThis paper deals with the dynamic modeling and simulation of cell damage heterogeneity and associated mutant cell phenotypes in the therapeutic responses of cancer cell populations submitted to a radiotherapy session during in vitro assays. Each cell is described by a finite number of phenotypic states with possible transitions between them. The population dynamics is then given by an age-dependent multi-type branching process. From this representation, we obtain formulas for the average size of the global survival population as well as the one of subpopulations associated with 10 mutation phenotypes. The proposed model has been implemented into Matlab© and the numerical results corroborate the ability of the model to reproduce four major types of cell responses: delayed growth, anti-proliferative, cytostatic and cytotoxic

Phenomenological modeling of tumor diameter growth based on a mixed effects model

International audienceOver the last few years, taking advantage of the linear growth of diameter kinetics, tumor diameter-based rather than tumor volume-based models have been developed for the phenomenological modeling of tumor growth. In this study, we propose a new tumor diameter growth function composed of two linear parts and one exponential term to characterize early, late and steady-state treatment effects. Model parameters consist of growth rates, growth delays and time constants and are meaningful for biologists. Biological experiments provide in vivo longitudinal data. The latter are analyzed using a mixed effects model based on the new diameter growth function, to take into account inter-mouse variability and treatment factors. The relevance of the tumor growth mixed model is firstly assessed by analyzing the effects of three therapeutic strategies for cancer treatment (radiotherapy, concomitant radiochemotherapy and photodynamic therapy) administered on mice. Then, effects of the radiochemotherapy treatment duration are estimated within the mixed model. The results highlight the model suitability for analyzing therapeutic efficiency, comparing treatment responses and optimizing, when used in combination with optimal experiment design, anti-cancer treatment modalities

Real-time control of photobleaching trajectory during photodynamic therapy

International audienceIntroduction: obstacles and challenges to the clinical use of the photodynamic therapy (PDT) are numerous: large inter-individual variability, heterogeneity of therapeutic predictability, lack of in vivo monitoring concerning the reactive oxygen species (ROS) production, etc. All of these factors affect in their ways the therapeutic response of the treatment and can lead to a wild uncertainty on its efficiency. Objective: to deal with these variability sources, we have designed and developed an innovative technology able to adapt in realtime the width of light impulses during the photodynamic therapy. The first objective is to accurately control the photobleaching trajectory of the photosensitizer during the treatment with a subsequent goal to improve the efficacy and reproducibility of this therapy.Methods: in this approach, the physician a priori defines the expected trajectory to be tracked by the photosensitizer photobleaching during the treatment. The photobleaching state of the PS is regularly measured during the treatment session and is used to change in real-time the illumination signal. This adaptive scheme of the photodynamic therapy has been implemented, tested and validated during in vitro tests.Results: these tests show that controlling the photobleaching trajectory is possible, confirming the technical feasibility of such an approach to deal with inter-individual variabilities in PDT. These results open new perspectives since the illumination signal can be different from a patient to another according to his individual response.Conclusions: this study has proven its interest by showing promising results in an in vitro context, which has to be confirmed by the current in vivo experiments. However, it is fair to say that in a near future, the proposed solution could lead, in fine, to an optimized and personalized PDT

Monte Carlo simulations guided by imaging to predict the in vitro ranking of radiosensitizing nanoparticles

International audienceThis article addresses the in silico–in vitro prediction issue of organometallic nanoparticles (NPs)-based radiosensitization enhancement. The goal was to carry out computational experiments to quickly identify efficient nanostructures and then to preferentially select the most promising ones for the subsequent in vivo studies. To this aim, this interdisciplinary article introduces a new theoretical Monte Carlo computational ranking method and tests it using 3 different organometallic NPs in terms of size and composition. While the ranking predicted in a classical theoretical scenario did not fit the reference results at all, in contrast, we showed for the first time how our accelerated in silico virtual screening method, based on basic in vitro experimental data (which takes into account the NPs cell biodistribution), was able to predict a relevant ranking in accordance with in vitro clonogenic efficiency. This corroborates the pertinence of such a prior ranking method that could speed up the preclinical development of NPs in radiation therapy

Proton MR spectroscopy and diffusion MR imaging monitoring to predict tumor response to interstitial photodynamic therapy for glioblastoma

International audienceDespite recent progress in conventional therapeutic approaches, the vast majority of glioblastoma recur locally, indicating that a more aggressive local therapy is required. Interstitial photodynamic therapy (iPDT) appears as a very promising and complementary approach to conventional therapies. However, an optimal fractionation scheme for iPDT remains the indispensable requirement. To achieve that major goal, we suggested following iPDT tumor response by a non-invasive imaging monitoring. Nude rats bearing intracranial glioblastoma U87MG xenografts were treated by iPDT, just after intravenous injection of AGuIX® nanoparticles, encapsulating PDT and imaging agents. Magnetic Resonance Imaging (MRI) and Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) allowed us an original longitudinal follow-up of post-treatment effects to discriminate early predictive markers. We successfully used conventional MRI, T2 star (T2*), Diffusion Weighted Imaging (DWI) and MRS to extract relevant profiles on tissue cytoarchitectural alterations, local vascular disruption and metabolic information on brain tumor biology, achieving earlier assessment of tumor response. From one day post-iPDT, DWI and MRS allowed us to identify promising markers such as the Apparent Diffusion Coefficient (ADC) values, lipids, choline and myoInositol levels that led us to distinguish iPDT responders from non-responders. All these responses give us warning signs well before the tumor escapes and that the growth would be appreciated

Conséquences de l'érythropoiétine recombinante humaine sur l'hypoxie tumorale et l'efficacité de la radiothérapie sur deux gliomes malins humains xénogregreffés

Non disponible / Not availableLes gliomes malins sont caractérisés par la présence de zones d'hypoxie, qui contribuent à augmenter la résistance de ces tumeurs vis-à-vis de la radiothérapie. Plusieurs stratégies sont envisagées pour tenter de réduire l'hypoxie tumorale et augmenter parallèlement l'effet antitumoral des radiations ionisantes. L'objectif de notre étude était de déterminer si l'administration d'rHuEPO pouvait constituer un moyen de lutter contre l'hypoxie tumorale, en vue d'améliorer la radiosensibilité de gliomes malins humains (GBM Nan1 et 087) xénogreffés chez des souris nude non anémiques. Après nous être assuré in vitro et in vivo que l'rHuEPO ne favorisait pas la prolifération des gliomes malins xénogreffés, nous avons montré que l'injection d'rHuEPO (300 UI/kg/j, 5j/7) permettait de stimuler l'érythropoïèse chez des souris nude non anémiées, et d'augmenter la capacité du sang à transporter l'oxygène, aboutissant à une augmentation de la pression partielle en oxygène dans les xénogreffes tumorales, et à une réduction de la proportion de cellules tumorales hypoxiques viables, directement impliquées dans la radiorésistance et l'agressivité des tumeurs. Les effets bénéfiques de l'rHuEPO sur le transport de l'oxygène et sur l'hypoxie tumorale ont non seulement été observés avant irradiation mais ont également été maintenus après 5 fractions d'irradiation. Le VEGF étant connu comme le facteur pro-angiogénique le plus puissant, et l'hypoxie étant un inducteur majeur de son expression, nous avons évalué l'impact de l'rHuEPO sur l'expression du VEGF. Parallèlement à l'amélioration de l'oxygénation tumorale, l'administration d'rHuEPO provoque, avant l'initiation de la radiothérapie et après 5 fractions d'irradiation, une diminution de l'expression des transcrits codant pour le VEGF 121 et pour le VEGF 165, deux variants qui correspondent au VEGF capable de diffuser librement dans la matrice extracellulaire. Alors que l'rHuEPO ne modifiait pas la radiosensibilité des cellules U87 in vitro, in vivo, l'rHuEPO, en augmentant la disponibilité en oxygène pour les tumeurs, a permis d'améliorer de façon significative la réponse des xénogreffes GBM Nanl et U87 à la radiothérapie fractionnée (40 Gy à raison d'une fraction de 2 Gy/j, Sj/7 pendant 4 semaines). Le facteur de potentialisation atteignait 1,21 pour la lignée GBM Nanl et 1,49 pour la lignée U87

Toxoplasmose et sida (influence de la pneumocystose, des prophylaxies et des traitements antirétroviraux sur l'évolution de cette protozoose au cours de ces vingt dernières années)

GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Vaccination contre la toxoplasmose (réalités et perspectives)

GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Étude clinique de phase I d'un vinca-alcaloïde (vinflunine) en association avec un anticorps monoclonal (trastuzumab) dans le traitement des formes métastatiques du cancer du sein HER2 positif

Le cancer du sein, pathologie hétérogène, est un problème majeur de santé publique. Celui-ci représente en effet la forme de cancer la plus souvent diagnostiquée et constitue la 2ème cause de décès chez la femme dans le monde. Parmi les cancers mammaires avancés, 20 à 30% présentent une surexpression d'HER2 associée à un pronostique négatif. Trastuzumab est un anticorps humanisé, mis au point pour cibler et bloquer la fonction HER2, qui a démontré une amélioration de la survie dans les cas de cancers avancés. Or, malgré les progrès thérapeutiques au stade métastatique, les traitements actuels restent palliatifs et le régime optimal n'a pas encore été défini. En conséquence, le développement de nouvelles molécules est indispensable et urgent. Pour cela, la fiabilité des études cliniques doit reposer sur une méthodologie scientifique rigoureuse, en particulier lors des essais préliminaires de phase I. Vinflunine est un nouvel agent antimitotique de la famille des vinca-alcaloïdes obtenu par un procédé d'hémi-synthèse en milieu super acide. L'introduction de cette molécule en association avec trastuzumab devrait permettre d'obtenir un régime efficace avec un bon profil de tolérance. Ce travail présente dans un 1er temps les caractéristiques générales du cancer du sein, puis décrit les 2 molécules intervenant dans l'étude. Dans un 2nd temps, la méthodologie de l'essai est détaillée. L'interprétation des résultats est ensuite traitée. Enfin, les autres types de méthodologie de phase I existantes sont discutées et la problématique des thérapies ciblées est abordée.CLERMONT FD-BCIU-Santé (631132104) / SudocLYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF