Luun morfogeneettiset proteiinit (BMP:t 2 ja 4) ja verenpainetaudin riski keski-ikäisillä miehillä : TAMRISK-tutkimus

Luun morfogeneettiset proteiinit, BMP:t, ovat tärkeässä roolissa elimistön rautametaboliassa vaikuttaen hepsidiinin ekspressioon. Hepsidiini on maksan tuottama hormoni, joka säätelee raudan määrää verenkierrossa. Kahdella hepsidiinin erityksen säätelyyn osallistuvan geenin (HFE, HJV) polymorfioilla on aiemmin havaittu olevan yhteys verenpainetaudin riskiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia kahden BMP2-geenin (rs235756, rs235768) ja yhden BMP4-geenin (rs4901474) polymorfiakohtien ja verenpainetaudin välistä yhteyttä. Tavoitteena oli siten selvittää mahdollista muuntuneen rauta-aineenvaihdunnan yhteyttä verenpainetaudin riskiin suomalaisessa väestössä. Tutkimuksen aineistona toimi TAMRISK-tutkimuksen aineisto, joka on kerätty tamperelaiselle aikuisväestölle säännöllisesti suoritettujen terveystarkastusten yhteydessä. Tutkimusaineisto sisälsi 321 verenpainetautia sairastavaa potilasta ja 463 kontrollia. Genotyypin määritystä varten kerätyt DNA-näytteet on eristetty tutkituille postitse lähetetyistä pumpulipuikoista. Genotyypit määritettiin polymeraasiketjureaktion avulla. BMP2-geenin polymorfiakohdan rs235756 suhteen miespuolisilla GG-genotyypin kantajilla havaittiin 4.09-kertainen riski (lv 1.61-10.39, p=0.003) verenpainetaudille 50 vuoden iässä A-alleelin kantajiin verrattuna. Kohonnut riski oli merkittävä myös 40- ja 45-vuotiaiden ikäryhmissä. Lisäksi samojen potilaiden 15 vuoden seuranta osoitti, että GG-genotyypin kantajilla oli merkittävästi korkeampi systolinen ja diastolinen verenpaine kaikissa ikäryhmissä. Toisen tutkitun BMP2-geenin polymorfiakohdan rs235768 ja verenpainetaudin välillä ei havaittu merkitsevää yhteyttä. Sen sijaan BMP4-geenillä (rs4901474) oli yhteys verenpainetautiin, sillä CC-genotyypin kantajilla havaittiin 1.48-kertainen (lv 1.03-2.13, p=0.033) riski verenpainetautiin 50 vuoden iässä T-alleelin kantajiin verrattuna. Tutkimuksessa havaittiin BMP2-geenin polymorfiakohdan rs235756 yhteys verenpainetaudin riskiin tutkittujen suomalaisten joukossa. BMP4-geenin polymorfiakohdalla havaittiin olevan heikompi yhteys verenpainetautiin.Tutkielmaan liittyvä artikkeli / Article related to the thesis: Genetic variation in bone morphogenetic proteins family members (BMPs 2 and 4) and hypertension risk in middle-aged men: The TAMRISK study. Medicine, December 2017, Volume 96, Issue 51, p e9362. DOI: 10.1097/MD.000000000000936

The gene variant for desmin rs1058261 may protect against combined cancer and cardiovascular death, the Tampere adult population cardiovascular risk study

Desmin-containing intermediate filaments are a part of muscle cytoskeleton. We have previously reported that the wild-type cytosine/cytosine genotype of a common Desmin synonymous single nucleotide polymorphism (C > T) (rs1058261) associated with cardiovascular diseases in a cohort of subjects from the Tampere adult population cardiovascular risk study. We now examined whether rs1058261 also associates with early death by following the cohort of 801 subjects from the age of 50 up to the age of 65. Outcomes for death were collected from the National Statistics Centre. Linkage disequilibrium analysis and gene expression correlations for rs1058261 were done in silico. With follow-up, subjects with wild-type cytosine/cytosine genotype had higher incidence of cancer deaths (odds ratio [OR] 5.27, confidence interval [CI] 1.160-23.946, P = .031), combined deaths from cardiovascular diseases or cancers (OR 3.92, CI 1.453-10.596, P = .007), and "hard" acute cardiovascular disease events (early myocardial infarction and/or death) (OR 3.90, CI 1.287-11.855, P = .016) compared to subjects with the T-allele. The in silico results of linkage disequilibrium and gene expression analyses showed negative gene expression sizes associated with rs1058261, which theoretically decreases desmin expression. Our findings suggest that variation rs1058261 in Desmin may serve as a surrogate marker for other variations involved in decrease of deaths from combined cancer and cardiovascular disease.publishedVersionPeer reviewe

Hepcidin is potential regulator for renin activity

An association between genetic variants in the genes HFE, HJV, BMP4 and arterial hypertension has been shown earlier. Proteins encoded by these genes participate in the signalling routes leading eventually to the production of the peptide hormone hepcidin. Mutations in these genes have been associated with the abnormal production of hepcidin in the body. This finding led to studies exploring the possible role of hepcidin in regulating the activity of blood pressure related renin-angiotensin system enzymes. We used molecular modelling to find out if it is possible for hepcidin to bind to the active site of the renin-angiotensin system enzymes, especially renin. Fluorometric assays were used to evaluate the inhibitory effect of hepcidin on renin as well as angiotensin converting enzymes 1 and 2. Finally, bio-layer interferometry technique was used to study hepcidin binding to renin. The molecular modelling showed that hepcidin seems to have similar binding properties to the renin active site as angiotensinogen does. Based on fluorometric enzyme activity assay, hepcidin has an inhibitory effect on renin in vitro, too. However, angiotensin converting enzymes 1 and 2 were not inhibited remarkably by hepcidin-25. In bio-layer interferometry analysis hepcidin-renin binding was concentration dependent. Our results suggest that hepcidin could act as an inhibitor to the renin. Nowadays, there is no known biological inhibitor for renin in vivo and our finding may thus have important clinical implications.publishedVersionPeer reviewe

Luun morfogeneettiset proteiinit (BMP:t 2 ja 4) ja verenpainetaudin riski keski-ikäisillä miehillä : TAMRISK-tutkimus

Luun morfogeneettiset proteiinit, BMP:t, ovat tärkeässä roolissa elimistön rautametaboliassa vaikuttaen hepsidiinin ekspressioon. Hepsidiini on maksan tuottama hormoni, joka säätelee raudan määrää verenkierrossa. Kahdella hepsidiinin erityksen säätelyyn osallistuvan geenin (HFE, HJV) polymorfioilla on aiemmin havaittu olevan yhteys verenpainetaudin riskiin. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia kahden BMP2-geenin (rs235756, rs235768) ja yhden BMP4-geenin (rs4901474) polymorfiakohtien ja verenpainetaudin välistä yhteyttä. Tavoitteena oli siten selvittää mahdollista muuntuneen rauta-aineenvaihdunnan yhteyttä verenpainetaudin riskiin suomalaisessa väestössä. Tutkimuksen aineistona toimi TAMRISK-tutkimuksen aineisto, joka on kerätty tamperelaiselle aikuisväestölle säännöllisesti suoritettujen terveystarkastusten yhteydessä. Tutkimusaineisto sisälsi 321 verenpainetautia sairastavaa potilasta ja 463 kontrollia. Genotyypin määritystä varten kerätyt DNA-näytteet on eristetty tutkituille postitse lähetetyistä pumpulipuikoista. Genotyypit määritettiin polymeraasiketjureaktion avulla. BMP2-geenin polymorfiakohdan rs235756 suhteen miespuolisilla GG-genotyypin kantajilla havaittiin 4.09-kertainen riski (lv 1.61-10.39, p=0.003) verenpainetaudille 50 vuoden iässä A-alleelin kantajiin verrattuna. Kohonnut riski oli merkittävä myös 40- ja 45-vuotiaiden ikäryhmissä. Lisäksi samojen potilaiden 15 vuoden seuranta osoitti, että GG-genotyypin kantajilla oli merkittävästi korkeampi systolinen ja diastolinen verenpaine kaikissa ikäryhmissä. Toisen tutkitun BMP2-geenin polymorfiakohdan rs235768 ja verenpainetaudin välillä ei havaittu merkitsevää yhteyttä. Sen sijaan BMP4-geenillä (rs4901474) oli yhteys verenpainetautiin, sillä CC-genotyypin kantajilla havaittiin 1.48-kertainen (lv 1.03-2.13, p=0.033) riski verenpainetautiin 50 vuoden iässä T-alleelin kantajiin verrattuna. Tutkimuksessa havaittiin BMP2-geenin polymorfiakohdan rs235756 yhteys verenpainetaudin riskiin tutkittujen suomalaisten joukossa. BMP4-geenin polymorfiakohdalla havaittiin olevan heikompi yhteys verenpainetautiin.Tutkielmaan liittyvä artikkeli / Article related to the thesis: Genetic variation in bone morphogenetic proteins family members (BMPs 2 and 4) and hypertension risk in middle-aged men: The TAMRISK study. Medicine, December 2017, Volume 96, Issue 51, p e9362. DOI: 10.1097/MD.000000000000936

Hematocrit value at early middle age predicts hypertension at late middle age; the Tampere adult population cardiovascular risk study, a 30-year follow-up

A 50-year-old cohort from the Tampere adult population cardiovascular risk study having hypertension and their controls were examined retrospectively at the age of 35 years, and followed up prospectively up to the age of 65 years to determine whether an early hematocrit (HCR) measurement predicts later hypertension or cardiovascular complications. A total of 307 subjects having hypertension and 579 non-hypertensive controls were chosen from the 50-year-old cohort and regrouped according to HCR values obtained when they were 35 years old, one with HCT < 45 % (n = 581), and the other, with HCT ≥ 45 % (n = 305). Hypertension and coronary artery disease (CAD) by the age of 60 years were determined by self-report and the National Hospital Discharge Registry. Outcomes for death up to the age of 65 years were collected from the National Statistics Centre. HCT ≥ 45 % at the age of 35 years associated with hypertension (p = 0.041) and CAD (P = 0.047) by the age of 60 years. When the subjects were followed up to the age of 65 years, HCT ≥ 45 % associated with premature cardiovascular death (P = 0.029), and death by any cause (P = 0.004). These results were obtained after adjusting for BMI-class recorded at 50 years of age. However, when outcome was also adjusted by gender, current smoking, vocational education, and state of one's health, association of the ≥ 45 % group with CAD and death was abolished. The association with hypertension remained (P = 0.007). In conclusion, there was a significant association of HCT ≥ 45 % at early middle age with subsequent hypertension