Evaluation der neuronalen Mechanismen bekannter serotonerger Risikogene für psychische Erkrankungen am Beispiel der Depression

Einleitung: Depression ist eine psychische Erkrankung mit hoher Lebenszeitprävalenz, deren Ursachen bis heute nicht ausreichend geklärt sind. Ein diskutierter, neuronaler Ansatz für die gestörte Regulation von Emotionen bei depressiven Patienten ist eine Beeinträchtigung der serotonergen Regulation limbischer und präfrontaler Strukturen. Schlüsselregionen für die Emotionsverarbeitung sind die Amygdala, der anteriore zinguläre Kortex (ACC) sowie der präfrontale Kortex (PFC). Von den dorsalen Raphekernen wird dieses Netzwerk serotonerg innerviert. Der Einfluss serotonerger Polymorphismen auf das Netzwerk für Emotionsregulation lässt sich mittels intermediärer Phänotypen untersuchen: Ein intermediärer Phänotyp für die Depression ist die funktionelle Aktivität während impliziter Emotionserkennung, für den eine Assoziation mit dem 5-HTTLPR Polymorphismus der SLC6A4 Region und weitere serotonerge Polymorphismen nachgewiesen werden konnte. Ein weiterer kürzlich vorgestellter intermediärer Phänotyp ist die Habituation der neuronalen Aktivierung, für den eine höhere Reliabilität im Vergleich zur funktionellen Aktivität beobachtet werden konnte. Methoden: Serotonerge Polymorphismen – insbesondere der 5-HTTLPR Polymorphismus sowie ein polygenetisches, serotonerges Profil (aus 5-HTTLPR, TPH1 (rs1800532), TPH2 (rs4570625), HTR1A (rs6295) und HTR2A (rs6311)) – wurde auf Korrelationen mit funktioneller Aktivität sowie Habituation während impliziter Emotionserkennung innerhalb der Amygdala, des ACC und des dorsolateralen PFC (DLPFC) in 171 gesunden Probanden untersucht. Ergebnisse: Während monogenetische Korrelationen von 5-HTTLPR und polygenetische Korrelationen des polygenetischen Profils mit der funktionellen Aktivität in der Amygdala die Korrektur für mehrfaches Testen nicht überstanden, war eine starke Korrelation zwischen dem polygenetischen Profil und der Habituation in der Amygdala, dem ACC und dem DLPFC nachweisbar. Zusammenfassung: Der Effekt von 5-HTTLPR und einem polygenetischen Profil auf den etablierten intermediären Phänotyp der funktionellen Aktivierung verblieb insignifikant, während sich Trends für eine Assoziation fanden. Zudem wurden Hinweise für eine genetische Beeinflussung durch serotonerge Polymorphismen auf den kürzlich vorgestellten intermediären Phänotyp Habituation beobachtet. Wir haben Belege gefunden, die den Stellenwert präfrontaler Habituation als bedeutenden intermediären Phänotyp für MDD hervorheben.Introduction: The etiology of major depressive disorder (MDD), a psychiatric disease with a high lifetime-prevalence, remains unsolved. A neural explanation for the impaired emotion regulation in depressive patients is a dysfunctional serotonergic regulation of limbic and prefrontal regions. In particular, the amygdala, the anterior cingulate cortex (ACC) and the prefrontal cortex (PFC) are targets of serotonergic signaling and key regions of emotion processing. Intermediate phenotypes can be used to assess the influence of serotonergic polymorphisms in cerebral networks. For MDD, functional activation during implicit emotion recognition has been shown to be an intermediate phenotype. Functional activation was demonstrated to be influenced by serotonergic polymorphisms such as the 5-HTTLPR polymorphism of the SLC6A4 region. Furthermore, a recently published intermediate phenotype, habituation, was found to be a more reliable intermediate phenotype than functional activation. Methods: We investigated the effects of serotonergic polymorphisms – of monogenic 5-HTTLPR and a polygenic, serotonergic multi-marker score (made of 5-HTTLPR, TPH1 (rs1800532), TPH2 (rs4570625), HTR1A (rs6295) and HTR2A (rs6311)) – on functional activity and habituation during implicit emotion recognition in the amygdala, the ACC and the dorsolateral PFC (DLPFC) in 171 healthy subjects. Results: Monogenic effects of 5-HTTLPR and polygenic effects of the multi-marker score on functional activation in the amygdala did not survive correction for multiple testing. However, a strong correlation between multi-marker score and habituation in the amygdala, the ACC and DLPFC was prevalent. Conclusion: Whilst the association of 5-HTTLPR and a polygenic multi-marker score on the well-studied intermediate phenotype functional activation did not survive multiple correction, hints for a correlation were observable. We further provided evidence for a recently proposed intermediate phenotype to be influenced by serotonergic polymorphisms, in particular a serotonergic multi-marker score. Last, we found evidence for prefrontal habituation to be an important intermediate phenotype of MDD

Evaluation der neuronalen Mechanismen bekannter serotonerger Risikogene für psychische Erkrankungen am Beispiel der Depression

Einleitung: Depression ist eine psychische Erkrankung mit hoher Lebenszeitprävalenz, deren Ursachen bis heute nicht ausreichend geklärt sind. Ein diskutierter, neuronaler Ansatz für die gestörte Regulation von Emotionen bei depressiven Patienten ist eine Beeinträchtigung der serotonergen Regulation limbischer und präfrontaler Strukturen. Schlüsselregionen für die Emotionsverarbeitung sind die Amygdala, der anteriore zinguläre Kortex (ACC) sowie der präfrontale Kortex (PFC). Von den dorsalen Raphekernen wird dieses Netzwerk serotonerg innerviert. Der Einfluss serotonerger Polymorphismen auf das Netzwerk für Emotionsregulation lässt sich mittels intermediärer Phänotypen untersuchen: Ein intermediärer Phänotyp für die Depression ist die funktionelle Aktivität während impliziter Emotionserkennung, für den eine Assoziation mit dem 5-HTTLPR Polymorphismus der SLC6A4 Region und weitere serotonerge Polymorphismen nachgewiesen werden konnte. Ein weiterer kürzlich vorgestellter intermediärer Phänotyp ist die Habituation der neuronalen Aktivierung, für den eine höhere Reliabilität im Vergleich zur funktionellen Aktivität beobachtet werden konnte. Methoden: Serotonerge Polymorphismen – insbesondere der 5-HTTLPR Polymorphismus sowie ein polygenetisches, serotonerges Profil (aus 5-HTTLPR, TPH1 (rs1800532), TPH2 (rs4570625), HTR1A (rs6295) und HTR2A (rs6311)) – wurde auf Korrelationen mit funktioneller Aktivität sowie Habituation während impliziter Emotionserkennung innerhalb der Amygdala, des ACC und des dorsolateralen PFC (DLPFC) in 171 gesunden Probanden untersucht. Ergebnisse: Während monogenetische Korrelationen von 5-HTTLPR und polygenetische Korrelationen des polygenetischen Profils mit der funktionellen Aktivität in der Amygdala die Korrektur für mehrfaches Testen nicht überstanden, war eine starke Korrelation zwischen dem polygenetischen Profil und der Habituation in der Amygdala, dem ACC und dem DLPFC nachweisbar. Zusammenfassung: Der Effekt von 5-HTTLPR und einem polygenetischen Profil auf den etablierten intermediären Phänotyp der funktionellen Aktivierung verblieb insignifikant, während sich Trends für eine Assoziation fanden. Zudem wurden Hinweise für eine genetische Beeinflussung durch serotonerge Polymorphismen auf den kürzlich vorgestellten intermediären Phänotyp Habituation beobachtet. Wir haben Belege gefunden, die den Stellenwert präfrontaler Habituation als bedeutenden intermediären Phänotyp für MDD hervorheben.Introduction: The etiology of major depressive disorder (MDD), a psychiatric disease with a high lifetime-prevalence, remains unsolved. A neural explanation for the impaired emotion regulation in depressive patients is a dysfunctional serotonergic regulation of limbic and prefrontal regions. In particular, the amygdala, the anterior cingulate cortex (ACC) and the prefrontal cortex (PFC) are targets of serotonergic signaling and key regions of emotion processing. Intermediate phenotypes can be used to assess the influence of serotonergic polymorphisms in cerebral networks. For MDD, functional activation during implicit emotion recognition has been shown to be an intermediate phenotype. Functional activation was demonstrated to be influenced by serotonergic polymorphisms such as the 5-HTTLPR polymorphism of the SLC6A4 region. Furthermore, a recently published intermediate phenotype, habituation, was found to be a more reliable intermediate phenotype than functional activation. Methods: We investigated the effects of serotonergic polymorphisms – of monogenic 5-HTTLPR and a polygenic, serotonergic multi-marker score (made of 5-HTTLPR, TPH1 (rs1800532), TPH2 (rs4570625), HTR1A (rs6295) and HTR2A (rs6311)) – on functional activity and habituation during implicit emotion recognition in the amygdala, the ACC and the dorsolateral PFC (DLPFC) in 171 healthy subjects. Results: Monogenic effects of 5-HTTLPR and polygenic effects of the multi-marker score on functional activation in the amygdala did not survive correction for multiple testing. However, a strong correlation between multi-marker score and habituation in the amygdala, the ACC and DLPFC was prevalent. Conclusion: Whilst the association of 5-HTTLPR and a polygenic multi-marker score on the well-studied intermediate phenotype functional activation did not survive multiple correction, hints for a correlation were observable. We further provided evidence for a recently proposed intermediate phenotype to be influenced by serotonergic polymorphisms, in particular a serotonergic multi-marker score. Last, we found evidence for prefrontal habituation to be an important intermediate phenotype of MDD