Generation of iPSC lines from two patients affected by febrile seizure due to inherited missense mutation in SCN1A gene.

Abstract Here, we described the generation of human induced pluripotent stem cell lines (hiPSCs) from fibroblasts isolated by punch biopsies of two siblings carrying inherited mutation (c.434 T > C) in the SCN1A gene, encoding for the neuronal voltage gated sodium channel NaV1.1. The mutation leads to the substitution of a highly conserved methionine with a threonine (M145T) in the protein sequence, leading to infant febrile seizures (FS). The older brother, affected by complex FS, also developed temporal lobe epilepsy (TLE) during adolescence

Antisense-mediated exon skipping: a therapeutic strategy for titin-based dilated cardiomyopathy

Frameshift mutations in the TTN gene encoding titin are a major cause for inherited forms of dilated cardiomyopathy (DCM), a heart disease characterized by ventricular dilatation, systolic dysfunction, and progressive heart failure. To date, there are no specific treatment options for DCM patients but heart transplantation. Here, we show the beneficial potential of reframing titin transcripts by antisense oligonucleotide (AON)-mediated exon skipping in human and murine models of DCM carrying a previously identified autosomal-dominant frameshift mutation in titin exon 326. Correction of TTN reading frame in patient-specific cardiomyocytes derived from induced pluripotent stem cells rescued defective myofibril assembly and stability and normalized the sarcomeric protein expression. AON treatment in Ttn knock-in mice improved sarcomere formation and contractile performance in homozygous embryos and prevented the development of the DCM phenotype in heterozygous animals. These results demonstrate that disruption of the titin reading frame due to a truncating DCM mutation canbe restored by exon skipping in both patient cardiomyocytes invitro and mouse heart invivo, indicating RNA-based strategies as a potential treatment option for DCM

La articulación y la intersectorialidad en la gestión de la política social. La Secretaría de Desarrollo Social y los actores del territorio en La Matanza

El presente trabajo, de carácter exploratorio-descriptivo, guarda correspondencia con el proyecto “La gestión social en el Municipio de La Matanza. La intervención de la Secretaría de Desarrollo Social (55 A/161) llevado adelante por la misma directora y gran parte del equipo de investigación durante los años 2012-2013. En este camino, nos propusimos continuar profundizando en las líneas de investigación actual en torno a la gestión de los gobiernos locales metropolitanos, poniendo énfasis en áreas estratégicas, como son aquellas que gestionan la política social en articulación con otros actores del Estado en sus diferentes niveles, y de la sociedad civil. La articulación intersectorial para la implementación de la política pública en los gobiernos municipales trae al escenario de la intervención en lo social, a múltiples actores y prácticas que, en el territorio, se relacionan de modo cotidiano para dar respuesta a las demandas cada vez más complejas. La gestión de la Secretaría de Desarrollo Social de La Matanza (en adelante SDS) vuelve a ser el universo identificado por el presente proyecto de investigación para profundizar en el conocimiento de dimensiones centrales de su intervención. Se planteó profundizar el conocimiento junto a los actores del territorio que comparte diversos espacios de cogestión con la SDS, buscando identificar aquellos aspectos que se han constituido en ejes relevantes en la institucionalización de un modelo de gestión particular. La perspectiva cualitativa del estudio permitió la recuperación del discurso de los distintos actores públicos y privados que articulan cotidianamente con esta área del gobierno local. El trabajo de campo se centró en la recolección de información a partir de entrevistas individuales a referentes técnicos y/o políticos de organizaciones sociales locales involucrados en la gestión de la SDS. De esta forma los resultados alcanzados se configuran en un análisis actual de la opinión de estos referentes sociales en relación con la capacidad política y la solvencia técnica de la SDS, sus condiciones para la constitución de la agenda pública, las acciones que llevan en territorio desde diversas líneas de trabajo cogestionadas y que se materializaron en espacios de articulación que son propagadores de la perspectiva de protección de derechos de los ciudadanos y novedosas perspectivas y metodología para un área social gubernamental de un Municipio del Conurbano Bonaerense. Este análisis, un avance importante en el trayecto investigativo que este equipo viene realizando desde el año 2012, no concluye aquí, si no que nos permite nuevas preguntas y continuar profundizando esta experiencia concreta de gestión integral, territorial, intersectorial, liderada por el Estado local, aportando para la institucionalización de instancias claves para inclusión social en un modelo de política pública determinado.Fil: Razu, Clara Patricia. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Acosta, Zulma. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Cuello, Beatriz. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Elvira, Fernanda. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Fusca, Nicolás. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Martín, Lorena. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Parrotta, Alejandra. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Torres, Claudia. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Yovan, Martín. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina

Functional Comparison of Induced Pluripotent Stem Cell- and Blood-Derived GPIIbIIIa Deficient Platelets

Human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) represent a versatile tool to model genetic diseases and are a potential source for cell transfusion therapies. However, it remains elusive to which extent patient-specific hiPSC-derived cells functionally resemble their native counterparts. Here, we generated a hiPSC model of the primary platelet disease Glanzmann thrombasthenia (GT), characterized by dysfunction of the integrin receptor GPIIbIIIa, and compared side-by-side healthy and diseased hiPSC-derived platelets with peripheral blood platelets. Both GT-hiPSC-derived platelets and their peripheral blood equivalents showed absence of membrane expression of GPIIbIIIa, a reduction of PAC-1 binding, surface spreading and adherence to fibrinogen. We demonstrated that GT-hiPSC-derived platelets recapitulate molecular and functional aspects of the disease and show comparable behavior to their native counterparts encouraging the further use of hiPSC-based disease models as well as the transition towards a clinical application

La gestión social en el Municipio de La Matanza: la intervención de la Secretaría de Desarrollo Social

El presente proyecto, de carácter exploratorio-descriptivo se propone colaborar con las líneas de investigación actual, en torno a la gestión de los gobiernos locales metropolitanos, poniendo énfasis en áreas estratégicas, como son aquellas que gestionan la política social. La gestión de la Secretaría de Desarrollo Social de La Matanza es el universo identificado por el presente proyecto de investigación, para profundizar en el conocimiento de dimensiones centrales de la gestión. Este proyecto se propone: - Caracterizar, desde la perspectiva de distintos actores involucrados, la intervención de la Secretaría de Desarrollo Social del Municipio de La Matanza a partir de los planes, programas y proyectos que gestionan sus distintas áreas. - Describir, desde la perspectiva de distintos actores involucrados, la intervención territorial de la Secretaría de Desarrollo Social del Municipio de La Matanza y su articulación con otras áreas y niveles de gobierno y con otros actores sociales del territorio. - Identificar nuevas alternativas de acción que colaboren en el proceso de rediseño organizacional de la Secretaría de Desarrollo Social en directa consonancia con sus objetivos estratégicos. Se espera que el desarrollo de la investigación colabore no solamente en una mejor comprensión del área de estudio sino también que permita la formulación de novedosas preguntas que orienten otras líneas de trabajo investigativo en la temática de la gestión de la política social en gobiernos locales de áreas metropolitanas.Fil: Razu, Clara Patricia. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Acosta, Zulma. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Cuello, Beatriz. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Elvira, Fernanda. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Fusca, Nicolás. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Lareu, Laura. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Martín, Lorena. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Monticelli, Juan Martín. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Mugica, Nancy. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Parrotta, Alejandra. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Torres, Claudia. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina.Fil: Yovan, Leonardo Martín. Universidad Nacional de La Matanza; Argentina

Interplay of cell-cell contacts and RhoA/MRTF-A signaling regulates cardiomyocyte identity.

Cell-cell and cell-matrix interactions guide organ development and homeostasis by controlling lineage specification and maintenance, but the underlying molecular principles are largely unknown. Here, we show that in human developing cardiomyocytes cell-cell contacts at the intercalated disk connect to remodeling of the actin cytoskeleton by regulating the RhoA-ROCK signaling to maintain an active MRTF/SRF transcriptional program essential for cardiomyocyte identity. Genetic perturbation of this mechanosensory pathway activates an ectopic fat gene program during cardiomyocyte differentiation, which ultimately primes the cells to switch to the brown/beige adipocyte lineage in response to adipogenesis-inducing signals. We also demonstrate by in vivo fate mapping and clonal analysis of cardiac progenitors that cardiac fat and a subset of cardiac muscle arise from a common precursor expressing Isl1 and Wt1 during heart development, suggesting related mechanisms of determination between the two lineages

Stem Cells: The Game Changers of Human Cardiac Disease Modelling and Regenerative Medicine

A comprehensive understanding of the molecular basis and mechanisms underlying cardiac diseases is mandatory for the development of new and effective therapeutic strategies. The lack of appropriate in vitro cell models that faithfully mirror the human disease phenotypes has hampered the understanding of molecular insights responsible of heart injury and disease development. Over the past decade, important scientific advances have revolutionized the field of stem cell biology through the remarkable discovery of reprogramming somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs). These advances allowed to achieve the long-standing ambition of modelling human disease in a dish and, more interestingly, paved the way for unprecedented opportunities to translate bench discoveries into new therapies and to come closer to a real and effective stem cell-based medicine. The possibility to generate patient-specific iPSCs, together with the new advances in stem cell differentiation procedures and the availability of novel gene editing approaches and tissue engineering, has proven to be a powerful combination for the generation of phenotypically complex, pluripotent stem cell-based cellular disease models with potential use for early diagnosis, drug screening, and personalized therapy. This review will focus on recent progress and future outcome of iPSCs technology toward a customized medicine and new therapeutic options

Modeling Cardiac Disease Mechanisms Using Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes: Progress, Promises and Challenges

Cardiovascular diseases (CVDs) are a class of disorders affecting the heart or blood vessels. Despite progress in clinical research and therapy, CVDs still represent the leading cause of mortality and morbidity worldwide. The hallmarks of cardiac diseases include heart dysfunction and cardiomyocyte death, inflammation, fibrosis, scar tissue, hyperplasia, hypertrophy, and abnormal ventricular remodeling. The loss of cardiomyocytes is an irreversible process that leads to fibrosis and scar formation, which, in turn, induce heart failure with progressive and dramatic consequences. Both genetic and environmental factors pathologically contribute to the development of CVDs, but the precise causes that trigger cardiac diseases and their progression are still largely unknown. The lack of reliable human model systems for such diseases has hampered the unraveling of the underlying molecular mechanisms and cellular processes involved in heart diseases at their initial stage and during their progression. Over the past decade, significant scientific advances in the field of stem cell biology have literally revolutionized the study of human disease in vitro. Remarkably, the possibility to generate disease-relevant cell types from induced pluripotent stem cells (iPSCs) has developed into an unprecedented and powerful opportunity to achieve the long-standing ambition to investigate human diseases at a cellular level, uncovering their molecular mechanisms, and finally to translate bench discoveries into potential new therapeutic strategies. This review provides an update on previous and current research in the field of iPSC-driven cardiovascular disease modeling, with the aim of underlining the potential of stem-cell biology-based approaches in the elucidation of the pathophysiology of these life-threatening diseases