Characterization of primary human hepatocyte spheroids as a model system for drug-induced liver injury, liver function and disease

Liver biology and function, drug-induced liver injury (DILI) and liver diseases are difficult to study using current in vitro models such as primary human hepatocyte (PHH) monolayer cultures, as their rapid de-differentiation restricts their usefulness substantially. Thus, we have developed and extensively characterized an easily scalable 3D PHH spheroid system in chemically-defined, serum-free conditions. Using whole proteome analyses, we found that PHH spheroids cultured this way were similar to the liver in vivo and even retained their inter-individual variability. Furthermore, PHH spheroids remained phenotypically stable and retained morphology, viability, and hepatocyte-specific functions for culture periods of at least 5 weeks. We show that under chronic exposure, the sensitivity of the hepatocytes drastically increased and toxicity of a set of hepatotoxins was detected at clinically relevant concentrations. An interesting example was the chronic toxicity of fialuridine for which hepatotoxicity was mimicked after repeated-dosing in the PHH spheroid model, not possible to detect using previous in vitro systems. Additionally, we provide proof-of-principle that PHH spheroids can reflect liver pathologies such as cholestasis, steatosis and viral hepatitis. Combined, our results demonstrate that the PHH spheroid system presented here constitutes a versatile and promising in vitro system to study liver function, liver diseases, drug targets and long-term DILI

Perioperativa åtgärder för att lindra och förebygga postoperativ halsont och heshet hos patienter som genomgått generell anestesi

Bakgrund: Halsont och heshet är några av de vanligaste postoperativa komplikationerna hos patienter som erhållit endotrakealtub eller larynxmask under generell anestesi. Syfte: Att kartlägga anestesisjuksköterskans perioperativa åtgärder för att förebygga och lindra patientens postoperativa halsont och heshet. Metod: En litteraturöversikt med deskriptiv design. Resultat sammanställdes utifrån 18 granskade artiklar av kvantitativ ansats, eftersökta i databaserna PudMed och Cinahl. Resultat: Litteraturöversikten visade flertalet åtgärder som kunde minska både incidens och svårighetsgrad av postoperativ halsont och heshet. En mindre endotrakealtub, användning av kontinuerlig tryckregulator, administrering av glukokortikoider och användning av larynxmask gav minskad incidens av halsont och heshet. Även videolaryngoskop, minskad kraft vid extraktion av ledare och vissa naturläkemedel visade sig minska incidensen. Åtgärderna visade på goda effekter i nära anslutning till operationen och inom första postoperativa dygnet, emellertid gav få artiklar resultat med bibehållen effekt över tid. Slutsats: Studien gav goda indikationer för åtgärder som kunde minska patienters förekomst av halsont och heshet och därigenom deras lidande. Resultatet visade på stor spridning vilket gjorde det svårt bedöma vilka åtgärder som var lämpliga att applicera i kliniken. Att minska storleken på endotrakealtuben och använda larynxmask när operationen tillåter var åtgärder som ansågs användbara. Även användning av glukokortikoider/antiinflammatoriska läkemedel samt att i större utsträckning utnyttja videolaryngoskopstekniken ansågs som adekvata åtgärder för att minska patientens lidande orsakat av postoperativ halsont och heshet.Background: Sore throat and hoarseness are some of the most common postoperative complications in patients receiving endotracheal tube or laryngeal mask during general anesthesia. Aim: To investigate the anesthetic nurse's perioperative measures to prevent and alleviate the patient's suffering from postoperative sore throat and hoarseness. Method: A literature review with descriptive design. Results were compiled based on 18 articles of quantitative approaches, requested in the databases PudMed and Cinahl. Result: The literature review showed several measures that could reduce both incidence and severity of postoperative sore throat and hoarseness. A minor endotracheal tube, the use of continuous cuff pressure regulator, administration of glucocorticoids and use of laryngeal mask reduced the incidence of sore throat and hoarseness. Also, video laryngoscopes, reduced force when extracting stylet removal and some herbal medications seemed to give good results in reducing the incidence. The measures showed good effects close to surgery and within the first postoperative day, however, few studies gave results with retained effect over time. Conclusions: The study provided good indications for measures that could reduce patients' incidence of sore throat and hoarseness and thereby their suffering. The results showed a large spread, which made it difficult to assess which measures were suitable for application in the clinic. Reducing the size of the endotracheal tube and using the laryngeal mask when the operation allows was implications that considered useful. Also, the use of glucocorticoids / anti-inflammatory drugs and to a greater extent utilizing the video laryngoscope technique was considered adequate measures to reduce the suffering of patients caused by postoperative sore throat and hoarseness

Livskvalitet hos personer som lever med en implanterbar defibrillator (ICD), ur ett köns- och åldersperspektiv : En beskrivande litteraturstudie

Background: The ICD controls the heart rhythm and reacts to serious heart rhythm abnormalities and trigger, if necessary, a defibrillation to restore the heart to normal rhythm. Living with an ICD can provide major changes in everyday life. Nurse´s important role regards to provide relevant patient education to include promoting the health and quality of life (QOL) for these individuals. Purpose: To describe QOL for people living with an ICD, from a gender and age perspective, and to examine the included articles selection strategy and research group. Method: The result of this descriptive literature review compiled from eleven quantitative scientific articles, sought in PubMed and Scopus. Main Results: Women reported lower QOL then men linked to impaired mental, physical and social function. Also a greater concern and anxiety were found in women. Mental illness affected mainly young people, who also experienced a lower acceptance to the device than older ICD- receivers. Older people reported less concern that the ICD would deliver a shock. However, a reduced QOL related to higher incidence of physical impairment, were noticed in the elderly ICD- receivers compared to the younger. Four articles specified their selection strategy. All reported the number of participants and how many were men and women. The age range of participants was specified in five articles. Conclusion: Impacts on QOL could be discerned to different gender and ages. These findings confirmed the need for health professionals to access more holistic patient- education programs that focus not only on the technical aspects of living with an ICD but more on the individual impact.Bakgrund: En ICD kontrollerar hjärtrytmen, reagerar på allvarliga hjärtrytmrubbningar och utlöser vid behov en defibrillering för att återställa normal hjärtrytm. Att leva med en ICD kan innebära stora omställningar i det vardagliga livet. Sjuksköterskan har en betydande roll i omvårdnaden kring dessa personer där bland annat relevant patientutbildning är viktig för att främja personers hälsa och livskvalitet. Syfte: Syftet med denna litteraturstudie var att beskriva livskvaliteten hos personer som lever med en implanterbar defibrillator (ICD), ur ett köns- och åldersperspektiv, samt att granska de inkluderade artiklarnas urvalsstrategi och undersökningsgrupp. Metod: Denna beskrivande litteraturstudies resultat sammanställdes utifrån elva granskade artiklar av kvantitativ ansats, eftersökta i databaserna PubMed och Scopus. Huvudresultat: Kvinnor rapporterade lägre livskvalitet än männen kopplat till nedsatt mental, fysisk och social funktion. Även en ökad oro och ångest förekom hos kvinnor. Psykisk ohälsa utvecklades främst hos yngre, vilka också upplevde lägre acceptans till enheten än äldre ICD- bärare vilket påverkade livskvaliteten. Äldre personer rapporterade mindre oro över att ICD:n skulle defibrillera. Dock sågs en nedsatt livskvalitet relaterat till högre förekomst av fysisk nedsättning i större grad hos äldre än yngre ICD- bärare. Fyra av resultatartiklarna angav använd urvalsstrategi. Samtliga redogjorde för antalet deltagare och hur många som var män respektive kvinnor. Åldersspannet mellan deltagarna angavs i fem artiklar. Slutsats: Olika inverkan på livskvaliteten kunde skönjas både mellan kön och olika åldrar. Dessa fynd bekräftade behovet av att sjukvårdspersonal behöver få tillgång till mer holistiska patientutbildningsprogram som inte enbart fokuserar på de tekniska aspekterna av att leva med en ICD

Nyckeltal för ett uthålligt företagande. En granskning av innehållet i svenska börsbolags hållbarhetsredovisningar.

Bakgrund och problem: Svårigheten att hantera miljöpåverkan gav upphov till en insikt om nödvändigheten att integrera miljöfrågor med samhälleliga utvecklingsfrågor. Från att företag i stor utsträckning har styrts av lagstiftaren har frivilliga initiativ vuxit fram i syfte att återspegla hållbarhetsfrågor. Redovisningsmottagares ökande efterfrågan på information, tillsammans med svårigheter kopplade till miljöfrågornas karaktär, ger upphov till utmaningar vid utformandet av hållbarhetsredovisning. Mot bakgrund av en ökad rapportering av hållbarhetsinformation avser uppsatsförfattarna att undersöka; Hur täckande är de nyckeltal för ett uthålligt företagande, som finns hos svenska börsbolag, i att uppnå en hållbar utveckling? Problemet innebär att studera redovisning utifrån ett vidare perspektiv än traditionell extern redovisning. Syfte: Studien syftar till att med hjälp av en analysmodell beskriva vilka nyckeltal för ett uthålligt företagande som finns i börsbolagens års- och hållbarhetsredovisningar och att beskriva täckningen av deras nyckeltal med hänsyn till olika nivåer i analysmodellen. Studiens syfte är även att förklara de mönster som kan urskiljas i förekomsten av nyckeltal. Metod: En kvantitativ metod i form av dokumentstudie har använts för att undersöka vilka nyckeltal för ett uthålligt företagande som svenska börsbolag använder sig av. Valet av svenska börsföretag har baserats på Deloittes årliga utvärdering av hållbarhetsinformation från år 2005. De datakällor som har använts för referensramen är litteratur, offentliga utredningar, Internetkällor, vetenskapliga artiklar, samt för empirin börsbolagens års- och hållbarhetsredovisningar. Avgränsningar: Studien behandlar endast nyckeltal på företagsnivå och omfattar svenska bolag på Stockholmsbörsens A-lista. Endast den hållbarhetsinformation från verksamhetsåret 2005 som bolagen lämnar i sina års- eller hållbarhetsredovisningar granskas. Vidare är det rapporteringen av information som granskas och ej dess användning. Slutsatser: De svenska börsbolag som har granskats uppvisar en varierande täckning i analysmodellen, men 19 av 26 börsbolag täcker tre nivåer eller fler. Dessa börsbolag har börjat utveckla en medvetenhet om den effekt dess processer har på omgivningen. De flesta nyckeltalen (65,6 procent) härrör dock till nivå 2, vilket i stor utsträckning innebär traditionella nyckeltal som mäter inflöde och utflöde från verksamheten. Förslag till fortsatt forskning: Exempel på fortsatt forskning är att utföra en mer omfattande granskning som inkluderar all hållbarhetsinformation som förmedlas externt

The Role of CTGF in Liver Fibrosis Induced in 3D Human Liver Spheroids

Connective tissue growth factor (CTGF) is involved in the regulation of extracellular matrix (ECM) production. Elevated levels of CTGF can be found in plasma from patients with liver fibrosis and in experimental animal models of liver fibrosis, but the exact role of CTGF in, e.g., diet-induced human liver fibrosis is not entirely known. To address this question, we utilized a 3D human liver co-culture spheroid model composed of hepatocytes and non-parenchymal cells, in which fibrosis is induced by TGF-β1, CTGF or free fatty acids (FFA). Treatment of the spheroids with TGF-β1 or FFA increased COL1A1 deposition as well as the expression of TGF-β1 and CTGF. Recombinant CTGF, as well as angiotensin II, caused increased expression and/or production of CTGF, TGF-β1, COL1A1, LOX, and IL-6. In addition, silencing of CTGF reduced both TGF-β1- and FFA-induced COL1A1 deposition. Furthermore, we found that IL-6 induced CTGF, COL1A1 and TGF-β1 production, suggesting that IL-6 is a mediator in the pathway of CTGF-induced fibrosis. Taken together, our data indicate a specific role for CTGF and CTGF downstream signaling pathways for the development of liver inflammation and fibrosis in the human 3D liver spheroid model

The role of sinusoidal endothelial cells and TIMP1 in the regulation of fibrosis in a novel human liver 3D NASH model

Background:. The prevalence of NAFLD is rapidly increasing. NAFLD can progress to NASH, fibrosis, cirrhosis, and HCC, which will soon become the main causes of liver transplantation. To date, no effective drug for NASH has been approved by the Food and Drug Administration. This is partly due to the lack of reliable human in vitro models. Here, we present a novel human liver spheroid model that can be used to study the mechanisms underlying liver fibrosis formation and degradation. Methods and Results:. Such spheroids, which contain hepatocytes, stellate cells, KC, and LSECs, spontaneously develop fibrosis that is exacerbated by treatment with free fatty acids. Conditioned medium from activated LSECs caused similar activation of fibrosis in spheroids containing primary human hepatocyte and NPCs, indicating the action of soluble mediators from the LSECs. Spheroids containing LSECs treated with free fatty acids produced tissue inhibitor of metalloproteinases inhibitor 1, a matrix metalloproteinases inhibitor important for fibrosis progression. Tissue inhibitor of metalloproteinases inhibitor 1 knockdown using siRNA led to a reduction in collagen and procollagen accumulation, which could be partially rescued using a potent matrix metalloproteinases inhibitor. Interestingly, tissue inhibitor of metalloproteinases inhibitor 1 was found to be expressed at higher levels, specifically in a subtype of endothelial cells in the pericentral region of human fibrotic livers, than in control livers. Conclusion:. Potential anti-NASH drugs and compounds were evaluated for their efficacy in reducing collagen accumulation, and we found differences in specificity between spheroids with and without LSECs. This new human NASH model may reveal novel mechanisms for the regulation of liver fibrosis and provide a more appropriate model for screening drugs against NASH

Sex-specific differences and similarities of olanzapine and risperidone on avoidance suppression in rats in the conditioned avoidance response test

It is well known that antipsychotic drugs (APDs) are more effective in reducing symptoms in women than in men, and that women are more sensitive to the side effects of APDs. Therefore, it is of great importance that sex differences in drug responses are considered already in the early stages of drug development. In this study, we investigated whether sex-specific differences could be observed in response to the commonly prescribed APDs olanzapine and risperidone using the conditioned avoidance response (CAR) test. To this end we tested the effect of 1.25 and 2.5 mg/kg olanzapine and 0.25 and 0.4 mg/kg risperidone using female and male Wistar rats in the CAR test. Whereas there were no significant differences between the female and male rats in response to either dose of olanzapine administration, an injection of 0.4 mg/kg risperidone significantly suppressed avoidance more in female rats than in male rats. In addition, we found that the estrous cycle of the female rats did not have a significant effect on the avoidance response. In conclusion, we show that there are sex-specific differences as well as similarities between female and male rats in the CAR test and novel APDs should be tested on female and male rats in the future